近視已成為全球最嚴重的(de)公共健康問題之一(yi)。近年來(lai)，隨(sui)著社(she)會(hui)生活(huo)和環境因(yin)素的(de)顯著變化(hua)，我(wo)國的(de)近視和高度近視患病(bing)率均不斷攀(pan)升(sheng)，且呈(cheng)現低齡化(hua)、重度化(hua)趨勢。為進(jin)一(yi)步規范和指導該(gai)領域(yu)新藥(yao)(yao)科學研發和評價(jia)，我(wo)中心起草了(le)《控制近視進(jin)展藥(yao)(yao)物臨床研究技術指導原則(ze)》的(de)征(zheng)求意見(jian)稿，現向社(she)會(hui)各界公開征(zheng)求意見(jian)。

社會各界如(ru)有(you)意(yi)見，請于2020年9月23日17：00前(qian)通(tong)過電子郵箱反饋(kui)。

聯系人：謝松梅 趙聰(cong)

郵箱：xiesm@cde.org.cn，zhaoc@cde.org.cn

國(guo)家藥(yao)品(pin)監督(du)管理局藥(yao)品(pin)審評中心

2020年8月24日

2020年8月

一、概述

（一）背景

近視是全球最嚴重的公共衛生問題之一。2010年，全(quan)球近視患病人群達(da)到18.39億，占總世界人口的27%，高度近(jin)視人群1.70億(yi)，占(zhan)2.8%，特別是東亞(ya)地(di)區，如中國、日本、韓國和新加坡，近視患病率(lv)接(jie)近50%，遠遠高于澳洲、歐洲、美洲。預計到2050年，近視的全(quan)球患病(bing)率將高達50%以上。[1] 2016年，一項57904例樣本的(de)流(liu)行(xing)病學調查(cha)顯示，我國華(hua)北(bei)、華(hua)東(dong)、華(hua)南、西南和西北(bei)地(di)區抽取的(de)6個(ge)省(sheng)市的(de)中小學生(sheng)近視患病率(lv)為55.7%，其中(zhong)6～8歲組、10～12歲組、13～15歲組和16～18歲(sui)組(zu)近視(shi)患(huan)病率分(fen)別(bie)為35.8%、58.9%、73.4%和81.2%。[2] 流行病學數(shu)據顯示，全球(qiu)近(jin)(jin)視和(he)高度(du)近(jin)(jin)視患病率不斷攀升，而社會、生活和(he)環境因素的(de)顯著變化(hua)(hua)是影響近(jin)(jin)視患病率不斷攀升、近(jin)(jin)視低齡化(hua)(hua)、重度(du)化(hua)(hua)的(de)重要原因之一。[3] 

近視(shi)(shi)是一種(zhong)最常見的(de)屈(qu)(qu)光(guang)不正(zheng)，是指在不適用(yong)調節時，平(ping)行光(guang)線(xian)通過眼的(de)屈(qu)(qu)光(guang)系(xi)統屈(qu)(qu)折后(hou)，焦點落在視(shi)(shi)網膜(mo)之前的(de)一種(zhong)屈(qu)(qu)光(guang)狀態(tai)。除引(yin)(yin)起遠距視(shi)(shi)物模糊外，近視(shi)(shi)可能引(yin)(yin)起黃斑出血(xue)、脈絡膜(mo)新(xin)生血(xue)管化等嚴重并發癥，損(sun)害視(shi)(shi)力相關(guan)的(de)生活質量，增加視(shi)(shi)力相關(guan)工作難度(du)。[4] 

近(jin)視的(de)發(fa)(fa)(fa)病(bing)機制(zhi)目前仍未(wei)完全清楚。除(chu)外遺傳因(yin)素(su)(su)，調(diao)節(jie)功(gong)能(neng)(neng)不足、周邊視網(wang)膜遠視性離(li)焦、形覺(jue)剝奪、神經遞質等也(ye)可能(neng)(neng)在近(jin)視的(de)發(fa)(fa)(fa)生發(fa)(fa)(fa)展(zhan)中(zhong)扮(ban)演著重要(yao)角色。研究發(fa)(fa)(fa)現，近(jin)距離(li)工作是(shi)引起近(jin)視發(fa)(fa)(fa)生發(fa)(fa)(fa)展(zhan)的(de)重要(yao)環(huan)境(jing)因(yin)素(su)(su)，且長時(shi)間(jian)近(jin)距離(li)用(yong)眼是(shi)兒童(tong)近(jin)視發(fa)(fa)(fa)病(bing)的(de)高風險(xian)因(yin)素(su)(su)，其機制(zhi)可能(neng)(neng)與調(diao)節(jie)滯后有關。[5] 常見的近視分類有三種：（1）根(gen)據屈光度大小，可分為(wei)輕度（≤-3.00D）、中(zhong)度(du)(-3.25D～-6.00D)以(yi)及(ji)高(gao)度（＞-6.00D）；（2）根(gen)據(ju)屈光成分(fen)是(shi)否異常，可分(fen)為屈光性(xing)(xing)(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)和(he)(he)軸性(xing)(xing)(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)；（3）根(gen)據(ju)是(shi)否發(fa)生病理學改(gai)變，可分(fen)為病理性(xing)(xing)(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)和(he)(he)單純性(xing)(xing)(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)。兒童(tong)和(he)(he)青少年中，最為常見的近(jin)(jin)視(shi)(shi)類(lei)型是(shi)以(yi)眼軸過長(chang)為特征的軸性(xing)(xing)(xing)單純性(xing)(xing)(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)。

目(mu)前，光學矯正是(shi)控制(zhi)(zhi)兒童和青少(shao)年近(jin)(jin)視(shi)進展的(de)主要方(fang)式(shi)，可(ke)分(fen)為(wei)框(kuang)架眼鏡(jing)和角膜(mo)接(jie)觸(chu)鏡(jing)(軟性角膜(mo)接(jie)觸(chu)鏡(jing)、硬性透氣(qi)性角膜(mo)接(jie)觸(chu)鏡(jing)、角膜(mo)塑形鏡(jing)、多焦(jiao)點軟性接(jie)觸(chu)鏡(jing))。成年患者可(ke)采用激(ji)(ji)光手術(shu)治(zhi)療。藥(yao)(yao)物治(zhi)療方(fang)面，已有研究初步證實M受(shou)體阻滯劑具有一(yi)定(ding)的(de)控制(zhi)(zhi)近(jin)(jin)視(shi)進展的(de)效果，且存在較少(shao)反彈，但其長期療效和安全(quan)性仍待確證，當前僅可(ke)作(zuo)為(wei)光學矯正方(fang)法控制(zhi)(zhi)不佳患者的(de)合并(bing)治(zhi)療。其他藥(yao)(yao)物如多巴胺受(shou)體激(ji)(ji)動(dong)劑、7-甲(jia)基(ji)黃嘌呤等多(duo)處于非(fei)臨(lin)床研(yan)究階段，仍待進一步(bu)研(yan)究。目前國內(nei)已(yi)上市的(de)(de)用(yong)于兒童近視相關的(de)(de)藥品(pin)少且(qie)上市時間(jian)早，多(duo)通(tong)過緩(huan)(huan)解眼疲(pi)勞(lao)從(cong)而起(qi)到(dao)緩(huan)(huan)解青少年(nian)假性(xing)近視的(de)(de)作用(yong)，療效(xiao)不理想，已(yi)較少應用(yong)于臨(lin)床。

綜(zong)上，目前尚缺乏(fa)療效(xiao)和安全性明確的(de)(de)(de)可用于控制近(jin)視進(jin)展的(de)(de)(de)藥物，該疾病領域(yu)存在(zai)著明確的(de)(de)(de)未被(bei)滿(man)足的(de)(de)(de)臨床需(xu)求。

（二(er)）目的(de) 

本指(zhi)導(dao)(dao)原則旨在為(wei)控制(zhi)(zhi)近視進展(zhan)的(de)化學(xue)(xue)藥物(wu)和生物(wu)制(zhi)(zhi)品的(de)開發提供有(you)關臨床(chuang)試驗(yan)設(she)計、實施和評價的(de)方法學(xue)(xue)指(zhi)導(dao)(dao)。

本(ben)指導原則(ze)是建(jian)議(yi)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)，不是新(xin)藥(yao)上市注(zhu)冊的(de)(de)(de)強制性(xing)(xing)要求。隨(sui)著(zhu)醫學(xue)(xue)科學(xue)(xue)和(he)醫療實踐的(de)(de)(de)發展(zhan)，疾病(bing)診斷、治療的(de)(de)(de)手段(duan)會(hui)不斷改進，藥(yao)物臨床試驗(yan)的(de)(de)(de)設(she)計和(he)評價方(fang)(fang)法(fa)也會(hui)隨(sui)之(zhi)更新(xin)。因而，本(ben)指導原則(ze)的(de)(de)(de)觀點為階段(duan)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)，如(ru)果隨(sui)著(zhu)醫學(xue)(xue)科學(xue)(xue)的(de)(de)(de)發展(zhan)出現了(le)更加科學(xue)(xue)合理和(he)公(gong)認的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法(fa)，也可以采用，但需提供支持性(xing)(xing)和(he)驗(yan)證性(xing)(xing)證據(ju)。

（三）適用范圍 

本指(zhi)導原(yuan)則主(zhu)要(yao)適用于控制(zhi)近(jin)(jin)視進(jin)展化學藥(yao)物和(he)生物制(zhi)品的臨(lin)床研究，重點討論確證性臨(lin)床試驗關(guan)鍵要(yao)素的設計原(yuan)則。本指(zhi)導原(yuan)則中所述(shu)近(jin)(jin)視主(zhu)要(yao)指(zhi)單純性近(jin)(jin)視，且(qie)主(zhu)要(yao)為(wei)眼球前(qian)后(hou)徑(jing)過長（眼軸長度(du)超出正常范(fan)圍(wei)），而屈光(guang)力（角膜和(he)晶狀體等(deng)眼其他(ta)屈光(guang)成(cheng)分的屈光(guang)性能）基本在正常范(fan)圍(wei)的軸性近(jin)(jin)視。

本指導原則遵循ICH E8《臨床研(yan)究的一般考慮》、ICH E11（R1）《兒科(ke)人群(qun)藥物(wu)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)》、ICH E1《用于評估長期治療非危及(ji)生命(ming)性疾(ji)病(bing)的藥物臨床安全性的人群暴露程(cheng)度》，以及由CDE發布的《藥物(wu)(wu)臨(lin)床試驗的生物(wu)(wu)統計學指導原(yuan)(yuan)則》等相(xiang)關共(gong)性(xing)指導原(yuan)(yuan)則。

二、臨床研發的(de)整體(ti)(ti)考慮 

（一）遵(zun)循(xun)以(yi)目(mu)標為(wei)導向的理念 

藥(yao)物(wu)臨(lin)床研發整(zheng)體(ti)策略(lve)應以目標為導向，緊密圍繞(rao)藥(yao)品(pin)說(shuo)明書(shu)的(de)目標內容逐步(bu)開展臨(lin)床試驗。臨(lin)床研究整(zheng)體(ti)計劃應能支持(chi)對研究藥(yao)物(wu)用于目標適應癥人群的(de)獲益(yi)/風(feng)險進行(xing)評估(gu)。整個臨床研發計劃要(yao)設定明(ming)確的(de)(de)終(zhong)極目標及清晰(xi)的(de)(de)逐步遞進的(de)(de)研究(jiu)路徑；每個具體的(de)(de)臨床試(shi)(shi)驗(yan)應以(yi)前期研究(jiu)為基(ji)礎(chu)，設定明(ming)確的(de)(de)試(shi)(shi)驗(yan)目的(de)(de)，并進行(xing)科學(xue)的(de)(de)試(shi)(shi)驗(yan)設計。

（二）進入臨(lin)床試驗的(de)前提 

新藥(yao)在進行首次人(ren)體(ti)試(shi)(shi)驗前(qian)，應完成充分的(de)非臨(lin)床藥(yao)代動力學、藥(yao)理學和毒理學研究，以預測可能(neng)的(de)臨(lin)床有效性和安(an)全性，并提供支(zhi)持首次人(ren)體(ti)試(shi)(shi)驗劑量選擇的(de)充分證據(ju)及預期暴露的(de)安(an)全范圍，以充分保(bao)障受試(shi)(shi)者的(de)安(an)全。針對近視人(ren)群的(de)特殊性，在進入(ru)兒(er)科人(ren)群臨(lin)床試(shi)(shi)驗前(qian)，請參考ICH M3(R2) 《藥物進行人體臨(lin)床試驗和上(shang)市許可(ke)申(shen)請(qing)的非臨(lin)床安全性研(yan)究》中“12.兒科臨床試驗”相關章節的(de)(de)建議和要求(qiu)，結合(he)適應(ying)癥(zheng)、目標人群年(nian)(nian)齡階(jie)段、成年(nian)(nian)動(dong)物或(huo)人體暴(bao)露的(de)(de)安全數(shu)據、給(gei)藥周期、靶器官潛(qian)在發育毒(du)性等開展必(bi)要的(de)(de)幼(you)齡動(dong)物的(de)(de)毒(du)性研(yan)究。

對于眼局部(bu)給藥的(de)(de)藥物，需評估(gu)藥物局部(bu)暴(bao)露(lu)和系(xi)統(tong)暴(bao)露(lu)。對于存在系(xi)統(tong)暴(bao)露(lu)或者通(tong)過(guo)系(xi)統(tong)途(tu)徑給藥的(de)(de)藥物，以及主要(yao)分布(bu)在眼局部(bu)且局部(bu)起效(xiao)的(de)(de)藥物的(de)(de)非臨床(chuang)研究要(yao)求，請參考由CDE發布(bu)的(de)(de)《年齡相(xiang)關性黃斑變性治療(liao)藥物臨床(chuang)研究技術指導原則》中的(de)(de)相(xiang)關內(nei)容(rong)。

（三）臨(lin)床研發整(zheng)體計劃

兒(er)童及青少年期是近(jin)視進(jin)展(zhan)的(de)主(zhu)(zhu)要時期，控制(zhi)近(jin)視進(jin)展(zhan)的(de)適應癥(zheng)人群主(zhu)(zhu)要為兒(er)科人群，因此，對于控制(zhi)近(jin)視進(jin)展(zhan)藥物(wu)的(de)研發(fa)，應在研發(fa)早期即制(zhi)定完善(shan)的(de)兒(er)科人群臨(lin)床研發(fa)整體計劃。

近(jin)視進展伴隨著屈光系統和全身其他各(ge)系統的生(sheng)長(chang)發育，研究表明0～12歲是眼(yan)軸快速增長的階(jie)段，兒童(tong)在由(you)正視(shi)眼(yan)轉化為(wei)輕度近視(shi)眼(yan)的過程(cheng)中，以眼(yan)軸增長為(wei)主。因此(ci)，藥(yao)物(wu)研發時，應結(jie)合近視(shi)進展特點、藥(yao)物(wu)作用機制和研發目的，選(xuan)擇適(shi)宜年齡階(jie)段的兒科(ke)人(ren)群。

通常，控(kong)制近視進展新藥的(de)首次(ci)人體臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)、早(zao)期探(tan)索性臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)，應(ying)首先在成年受試(shi)(shi)者中開展，以獲得初步(bu)的(de)成人用藥的(de)安全性和(he)必(bi)要的(de)有效性數(shu)據。在開展兒科患者臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)時，應(ying)對與目標適(shi)應(ying)癥(zheng)人群相匹配的(de)幼齡動物的(de)毒理(li)學研究數據(ju)、以(yi)及前期成年人安全性和耐受性等數(shu)(shu)據，在對相關數(shu)(shu)據進(jin)行(xing)充分評估，如(ru)評估認為該藥用于兒科人群臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的獲益大于風險時方可在兒科人群中(zhong)開(kai)展臨(lin)床(chuang)試(shi)驗。兒童患者臨(lin)床(chuang)試(shi)驗應逐步遞(di)進(jin)開(kai)展,包括(kuo)藥代動(dong)力(li)(li)學(xue)（PK）研究、藥效動(dong)力(li)(li)學(xue)（PD）或PK/PD研究、探索性和確證性臨床試驗。

在(zai)進(jin)行兒(er)科(ke)近視患者(zhe)的療效和(he)安全(quan)性探索和(he)確證臨床(chuang)試驗(yan)時，應(ying)遵(zun)循由年長(chang)兒(er)科(ke)人群(qun)至(zhi)年幼兒(er)科(ke)人群(qun)逐步遞(di)進(jin)研發(fa)的思路，通(tong)常應(ying)先在(zai)12歲及以(yi)上兒(er)科(ke)人群(qun)的安全(quan)性和(he)療效證據建立的基礎上逐步推進(jin)至(zhi)低齡兒(er)科(ke)人群(qun)，如6～12歲兒科人(ren)群等。

三(san)、臨床試(shi)驗設計的考慮 

（一）總(zong)體(ti)(ti)設計考(kao)慮

臨床(chuang)試驗設計應根據(ju)臨床(chuang)試驗的不同階段、研究目的、疾(ji)病特點、實施的可行性等，采用相應的設計方案(an)。

通(tong)常,探索性試(shi)驗(yan)(yan)可采用較確(que)證性臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)更為高效(xiao)和靈活的(de)設計(ji)(ji)。確(que)證性臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)應考慮隨機、盲法、對照設計(ji)(ji)，根(gen)據試(shi)驗(yan)(yan)目的(de)建立(li)合理的(de)估計(ji)(ji)目標（Estimand），設立明(ming)確的(de)(de)假(jia)設檢驗和(he)(he)足夠的(de)(de)把握度，并能獲得有效(xiao)性(xing)(xing)(xing)評價的(de)(de)結論。統計學比(bi)較可以是優效(xiao)性(xing)(xing)(xing)、非劣效(xiao)性(xing)(xing)(xing)或等(deng)效(xiao)性(xing)(xing)(xing)。根據藥物研(yan)發的(de)(de)目的(de)(de)和(he)(he)當(dang)前的(de)(de)標(biao)準治(zhi)療(liao)，需合理選擇(ze)對照治(zhi)療(liao)。試驗的(de)(de)統計學設計及考慮應參考ICH和國內相關統計學技術指導原則(ze)。

對(dui)于控制近視進(jin)展藥物的確證性臨床試驗，建(jian)議采用隨機、盲法、安(an)慰劑對(dui)照的優效(xiao)性設計，也可采用有確切療效(xiao)和(he)安(an)全性數據的治療方(fang)法作(zuo)為陽性對(dui)照。

申請人應依據研究設計、對照的(de)選擇(ze)合(he)理(li)計算樣本量(liang)。因兒童和青少年的(de)近視伴隨(sui)生長(chang)發育而(er)進展，具(ju)有(you)慢性(xing)和長(chang)期的(de)特點(dian)，故(gu)需結合(he)ICH E1的(de)要求(qiu)綜合(he)考慮(lv)樣本量(liang)。

（二）受試者選擇

影響(xiang)近(jin)視進展的(de)因素(su)眾多，故選(xuan)(xuan)擇(ze)具有代表性的(de)受(shou)試(shi)者入(ru)組(zu)至(zhi)關重(zhong)要。選(xuan)(xuan)擇(ze)適宜的(de)受(shou)試(shi)者，將(jiang)為(wei)臨床使(shi)用提供可靠(kao)的(de)數據(ju)支持。申請(qing)人(ren)應依據(ju)藥(yao)物特(te)點(dian)和(he)研究目的(de)，選(xuan)(xuan)擇(ze)適宜的(de)適應癥(zheng)人(ren)群(qun)，在試(shi)驗方案(an)(an)中確(que)定與(yu)擬(ni)定適應癥(zheng)相匹配(pei)的(de)入(ru)選(xuan)(xuan)標準。在制定臨床試(shi)驗方案(an)(an)確(que)定入(ru)選(xuan)(xuan)標準時(shi)，除年齡、疾病狀態和(he)嚴重(zhong)程度(du)外，申請(qing)人(ren)還應充(chong)分考慮受(shou)試(shi)者所(suo)處(chu)的(de)生活(huo)環境(jing)、遺(yi)傳(chuan)等近(jin)視影響(xiang)因素(su)。

受試者(zhe)入選標準應考慮(lv)以下方面(mian)：

適應癥：

應根據藥物特點和(he)研究(jiu)目(mu)的(de)(de)(de)，選(xuan)擇(ze)適(shi)宜的(de)(de)(de)適(shi)應癥(zheng)人群(qun)。對于(yu)控制(zhi)兒童和(he)青少年近視(shi)(shi)進(jin)(jin)展(zhan)藥物的(de)(de)(de)臨床試驗(yan)，通常建議(yi)入選(xuan)雙眼低度(du)(du)(du)和(he)中(zhong)度(du)(du)(du)單(dan)純(chun)性(xing)近視(shi)(shi)的(de)(de)(de)患(huan)者。低度(du)(du)(du)和(he)中(zhong)度(du)(du)(du)單(dan)純(chun)性(xing)近視(shi)(shi)，是最(zui)常見的(de)(de)(de)兒童及青少年近視(shi)(shi)的(de)(de)(de)類型，此類患(huan)者人群(qun)是控制(zhi)近視(shi)(shi)進(jin)(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)最(zui)主要的(de)(de)(de)目(mu)標人群(qun)。因其仍屬于(yu)近視(shi)(shi)發展(zhan)的(de)(de)(de)較早(zao)期階段，不僅(jin)可符(fu)合試驗(yan)倫理學要求(qiu)，還可為對近視(shi)(shi)進(jin)(jin)展(zhan)控制(zhi)情況的(de)(de)(de)評估提供良好的(de)(de)(de)基線數據。

年齡(ling)范(fan)圍：

應依(yi)據產品特點和(he)(he)臨床研究目的(de)，設計合理的(de)年(nian)齡范(fan)圍，并提供充分(fen)依(yi)據進行說明。眼(yan)(yan)(yan)屈(qu)(qu)光系統的(de)生長發(fa)育與(yu)全身(shen)生長發(fa)育相協(xie)調，從嬰幼兒(er)(er)到學齡期，人眼(yan)(yan)(yan)屈(qu)(qu)光狀(zhuang)(zhuang)態(tai)處(chu)于動態(tai)變化中。在正視化過程中，眼(yan)(yan)(yan)軸(zhou)長度和(he)(he)屈(qu)(qu)光成(cheng)分(fen)的(de)協(xie)調平(ping)(ping)衡至關(guan)重要。重要的(de)影響眼(yan)(yan)(yan)球屈(qu)(qu)光狀(zhuang)(zhuang)態(tai)的(de)屈(qu)(qu)光成(cheng)分(fen)有角膜曲率和(he)(he)前方深度等。新生兒(er)(er)眼(yan)(yan)(yan)軸(zhou)長平(ping)(ping)均(jun)約為(wei)17.0mm，眼(yan)球前后徑3歲前增長(chang)(chang)較快。隨后，眼(yan)軸(zhou)不斷增長(chang)(chang)，到(dao)12歲時(shi)可接近成人水平(ping)，約24mm。[6] 眼球發(fa)育的過程中，眼軸(zhou)長(chang)度的增長(chang)伴隨著(zhu)角膜(mo)曲率的協同變化(hua)和(he)前(qian)房(fang)深度的加深，三(san)者共同參與屈(qu)光狀態的變化(hua)。[7] 因(yin)此，基于對兒童屈光(guang)系(xi)統發育的(de)(de)階段性特點、用藥的(de)(de)必要(yao)性、安全性以及眼科檢(jian)查的(de)(de)配(pei)合(he)度等(deng)因(yin)素的(de)(de)綜合(he)考慮，建議選(xuan)擇(ze)6歲以(yi)上兒童。

近視程(cheng)度：

推薦為屈(qu)光度 -1.00D 到-4.00D的(de)低(di)度(du)和中度(du)近(jin)視（托吡卡(ka)胺散瞳后電腦(nao)自動驗光(guang)），申辦方(fang)亦可依據(ju)產(chan)品(pin)特點和臨床研(yan)究目的(de)作出適當調整。建議(yi)采用等(deng)效(xiao)球鏡度(du)數(Spherical Equivalent Refraction, SE)評價屈光度(du)，等效球鏡(jing)度(du)數=球鏡(jing)度(du)數＋散光(guang)度數*1/2,它(ta)結合了(le)球鏡度數與柱鏡度數，可為入組(zu)輕(qing)度散光(guang)的(de)患兒(er)的(de)視(shi)力評估提(ti)供便(bian)利。

散光度數(shu)：

不影響視力的前提下，散光(guang)度數(shu)應小(xiao)于(yu)或(huo)等于(yu)1.50D。

屈光參差(cha)：

建議剔除此類患者，或雙眼等效(xiao)球鏡度數相差小于或等于1.50D。

研(yan)究(jiu)眼(yan)與非研(yan)究(jiu)眼(yan)的確定：

由于(yu)研(yan)究排除了屈光參差(cha)的(de)兒童近視患者，出于(yu)倫理學和(he)(he)雙(shuang)眼(yan)視覺的(de)考慮，受試者的(de)雙(shuang)眼(yan)均需要滿(man)足患低度(du)和(he)(he)中(zhong)度(du)單純性(xing)近視的(de)臨(lin)床(chuang)診斷(duan)，在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗期間及(ji)停(ting)藥(yao)后(hou)觀(guan)察期，對(dui)受試者雙(shuang)眼(yan)的(de)給藥(yao)和(he)(he)停(ting)藥(yao)應(ying)保持一致(zhi)。但是(shi)在(zai)入(ru)(ru)選和(he)(he)統計(ji)分析時，應(ying)在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗方案(an)中(zhong)事先規(gui)定(ding)某側眼(yan)單眼(yan)入(ru)(ru)組，以便減少(shao)統計(ji)中(zhong)的(de)偏倚。

主(zhu)要排除標準：

未在特定(ding)時間內使(shi)用(yong)(yong)過(guo)阿托品(pin)或(huo)其(qi)他睫狀肌(ji)麻痹藥(yao)物(wu)，未使(shi)用(yong)(yong)過(guo)多(duo)焦(jiao)隱形眼(yan)鏡、未使(shi)用(yong)(yong)過(guo)其(qi)他可(ke)控制近(jin)視進展的藥(yao)物(wu)等。

（三）對照的選擇

應根(gen)據研究目(mu)的(de)(de)和總體試驗設計(ji)的(de)(de)考(kao)(kao)慮選(xuan)擇合理(li)的(de)(de)對(dui)(dui)照。對(dui)(dui)于已有同類作用機制藥(yao)物上市作為(wei)(wei)一線標準治療(liao)(liao)的(de)(de)情(qing)況，出(chu)于倫理(li)學考(kao)(kao)慮，通常應進行以已上市并具有充分安全性、有效性數據的(de)(de)標準治療(liao)(liao)藥(yao)物或治療(liao)(liao)方法為(wei)(wei)陽性對(dui)(dui)照的(de)(de)臨床試驗。如無標準治療(liao)(liao)，可以選(xuan)擇安慰劑對(dui)(dui)照。在選(xuan)擇對(dui)(dui)照藥(yao)時，應盡(jin)量(liang)保證試驗盲法的(de)(de)實施。

結合當前(qian)控制(zhi)近視進展的(de)治療手段(duan)有限且長(chang)期安全(quan)性(xing)和療效(xiao)(xiao)仍待確證的(de)現狀，建議首(shou)選安慰劑對照。考慮(lv)到(dao)近視患兒的(de)控制(zhi)進展治療需求，可將研究藥物作(zuo)為(wei)在框架眼鏡等(deng)光學矯正基礎上的(de)加載或聯(lian)合治療。為(wei)獲(huo)得可靠的(de)療效(xiao)(xiao)及(ji)安全(quan)性(xing)數據(ju)，應在試驗方案(an)中明確規定對照組、加載或聯(lian)合治療方案(an)，并(bing)在統計(ji)分(fen)析計(ji)劃中予以體現。

（四(si)）療效評價

1.探索(suo)性臨床試驗(yan)療效終點

探索(suo)性試驗階段可(ke)以對多種(zhong)療效指(zhi)標進行研究，如屈(qu)光(guang)度(du)較(jiao)基線的(de)變(bian)(bian)化(hua)(hua)值(zhi)(zhi)、眼軸長(chang)度(du)較(jiao)基線的(de)變(bian)(bian)化(hua)(hua)值(zhi)(zhi)、角膜(mo)曲(qu)率較(jiao)基線的(de)變(bian)(bian)化(hua)(hua)值(zhi)(zhi)。然(ran)而(er)，由(you)于(yu)近視進展是長(chang)期(qi)和慢性的(de)，短期(qi)療效指(zhi)標的(de)參(can)考意義有限。

2.確證性(xing)臨床試驗療效終點

應結合近視(shi)進展導(dao)致的功能(neng)學(xue)和(he)形態學(xue)改變，對控制近視(shi)進展藥(yao)物的療(liao)效(xiao)進行(xing)評價，建議重點關注屈光度（等效(xiao)球鏡度數）和(he)眼(yan)軸長度的變化(hua)情況。同時，事先(xian)在方案中明確具有臨床意(yi)義的有效(xiao)性的標準，必(bi)要時可與監管機(ji)構溝通(tong)。

主要療效終點：

推薦屈光度較基線(xian)(xian)的變(bian)化值（以(yi)D為(wei)(wei)單(dan)位，等效(xiao)球(qiu)鏡(jing)度數）作(zuo)為(wei)(wei)主要(yao)療效(xiao)終點，或者(zhe)屈光度較基線(xian)(xian)的變(bian)化值以(yi)及眼(yan)軸長度較基線(xian)(xian)的變(bian)化值（以(yi)毫米mm為(wei)單位）二者聯(lian)合作為(wei)主要(yao)療(liao)效(xiao)終點。眼科檢查時睫(jie)狀體麻(ma)痹(bi)劑的使(shi)用應標準化。

次要(yao)療效(xiao)終點：

為更全(quan)面的(de)評估藥物的(de)療效，應在(zai)臨(lin)床試驗(yan)中全(quan)面評估受試者(zhe)研(yan)究眼的(de)功(gong)能性和形態學變化。推薦的(de)次要(yao)療效終點包(bao)括：

功能性指標(biao)：

較對照(zhao)組，減少(shao)了50%等效球鏡度數進展的患者比例；

較對照組，減少(shao)了30%等(deng)效球(qiu)鏡(jing)度數進展的患者比例；

研究(jiu)周期內，等(deng)效球鏡度數較基線時(shi)進展超過(guo)-0.75D的受試者比(bi)例；

研究周(zhou)期內，等效(xiao)球鏡度數改變小于或等于-0.25D、-0.50D、-0.75D、-1.00D、大于-1.00D的受試者比例；等。

形態(tai)學指(zhi)標(biao)：

角膜(mo)曲(qu)率、玻(bo)璃體腔(qiang)深(shen)度、脈絡(luo)膜(mo)厚度較基線的(de)變化情況等，均(jun)可作(zuo)為(wei)評(ping)估近視(shi)進展的(de)次(ci)要療效指標。

患者(zhe)報告結局：

患者報告結局（patient-reported outcomes，PRO），是指(zhi)來自患者(zhe)(zhe)、未(wei)經醫生或(huo)其他(ta)人員解釋或(huo)干涉的(de)有關其健康狀(zhuang)況和(he)治療效果的(de)報告(gao)，區別于醫生報告(gao)結局和(he)研究者(zhe)(zhe)報告(gao)結局等(deng)，PRO也可(ke)包括患者(zhe)(zhe)對治療的(de)滿意(yi)度和(he)依從性等(deng)。

控制近(jin)視(shi)進展藥(yao)物的(de)(de)目標人群為兒童(tong)和青少年，因此建議在試驗設計中增加“患(huan)者報告結局”部分(fen)作為臨(lin)床有效(xiao)性、安(an)全性結果(guo)以及依從性的(de)(de)評價內容，如來(lai)自(zi)(zi)入組患(huan)兒和家長(chang)的(de)(de)癥狀描述、視(shi)力變化、校內表現、體育(yu)活動參(can)與度等。此類自(zi)(zi)填量表或問(wen)卷應根據兒童(tong)的(de)(de)發育(yu)情況和語言能力來(lai)設定。

（五）近視進(jin)展(zhan)影響因素相關(guan)評估

視力的(de)改善(shan)受多種因(yin)素(su)(su)影(ying)響(xiang)。除藥(yao)物潛在療(liao)效外(wai)，其他因(yin)素(su)(su)如遺傳(chuan)、陽光下戶外(wai)活動(dong)的(de)時(shi)間、近(jin)距(ju)離用眼、電(dian)子屏(ping)幕使(shi)用時(shi)間等均是影(ying)響(xiang)近(jin)視進展的(de)重要因(yin)素(su)(su)，因(yin)此在臨床試(shi)驗設計時(shi)應盡可能對潛在的(de)影(ying)響(xiang)因(yin)素(su)(su)予(yu)以(yi)充分(fen)考慮。

在試驗(yan)方案中(zhong)應對影響(xiang)(xiang)因(yin)素(su)予(yu)以(yi)明(ming)(ming)確定義和(he)分(fen)層，在篩選受試者時可通(tong)過(guo)多種(zhong)方法如(ru)填寫量(liang)表、醫生評估等(deng)控制多種(zhong)影響(xiang)(xiang)因(yin)素(su)。為了明(ming)(ming)確近視的改善來源于藥物(wu)療(liao)效而非影響(xiang)(xiang)因(yin)素(su)的變(bian)化，在臨床研究的統計分(fen)析計劃和(he)臨床試驗(yan)過(guo)程(cheng)控制中(zhong)，也應對影響(xiang)(xiang)因(yin)素(su)相關內容進行明(ming)(ming)確規(gui)定，如(ru)制定亞組分(fen)析計劃、規(gui)定退出試驗(yan)標準等(deng)。

（六）研(yan)究周期(qi)和訪視頻率

因近視進展貫穿整個兒童及青(qing)少年時期(qi)(qi)，甚(shen)至(zhi)是成年期(qi)(qi)，因此在臨床研究中設定科學的符合臨床實踐的研究周期(qi)(qi)和訪視頻(pin)率尤為重要。

1. 研(yan)究周期 

考慮到近(jin)視(shi)進展的定義和疾病的流(liu)行(xing)病學特點，建議(yi)的試驗周(zhou)期(qi)應(ying)包(bao)括(kuo)給藥周(zhou)期(qi)和停藥后觀察期(qi)，其中給藥周(zhou)期(qi)不少于2年(nian)，停藥后的觀(guan)察期不應(ying)少(shao)于(yu)0.5年。申請人可根據產品特點、臨床試驗(yan)目的及安全(quan)性評價的需(xu)要，制定(ding)更長的研究(jiu)周期，如3～5年。

研(yan)究周(zhou)期的(de)不(bu)(bu)同可能會產生不(bu)(bu)同的(de)療效結論，如短(duan)期內可顯著改善終點指標(biao)，或(huo)具有長期療效等。為得到不(bu)(bu)同的(de)結論，通常需要進行多項(xiang)獨立的(de)試驗。如果一項(xiang)試驗是為了得出多個結論，則需要預先制(zhi)定科學合(he)理的(de)設計方案。

2. 訪(fang)視頻率 

應(ying)根據不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)目(mu)標(biao)人群(qun)、不(bu)同藥物(wu)(wu)特點(dian)(dian)、給藥方案、有效(xiao)(xiao)性(xing)評價(jia)(jia)指標(biao)和(he)安全(quan)性(xing)評價(jia)(jia)指標(biao)設(she)計(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)需要綜(zong)合(he)確定試驗訪視(shi)頻(pin)率(lv)。對于(yu)處于(yu)近(jin)(jin)視(shi)進(jin)展(zhan)階段的(de)(de)(de)(de)(de)兒童和(he)青少年，應(ying)考慮較(jiao)為頻(pin)繁的(de)(de)(de)(de)(de)訪視(shi)次數，以充(chong)分評估研發藥物(wu)(wu)用于(yu)近(jin)(jin)視(shi)進(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)(de)(de)安全(quan)性(xing)和(he)療(liao)效(xiao)(xiao)、病(bing)情的(de)(de)(de)(de)(de)波動情況、以及環境等外界因素對視(shi)力的(de)(de)(de)(de)(de)影響(xiang)等。在臨床試驗初(chu)期，建(jian)議設(she)定相(xiang)對頻(pin)繁的(de)(de)(de)(de)(de)訪視(shi)間隔以充(chong)分評估藥物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)安全(quan)性(xing)和(he)近(jin)(jin)視(shi)進(jin)展(zhan)相(xiang)關環境等因素的(de)(de)(de)(de)(de)影響(xiang)。當臨床試驗進(jin)入長期安全(quan)性(xing)隨訪期或停藥后觀察期，可(ke)結(jie)合(he)藥物(wu)(wu)安全(quan)性(xing)特點(dian)(dian)及近(jin)(jin)視(shi)進(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)(de)(de)特點(dian)(dian)，選擇合(he)理的(de)(de)(de)(de)(de)訪視(shi)周期，如每1～3個月進行一次訪視。

（七）停藥及再(zai)治療標準的制定 

因近(jin)期進(jin)展伴隨著兒童及青少年的(de)發育同步進(jin)行，通(tong)常需長(chang)期用(yong)藥，對(dui)于停(ting)藥后(hou)藥效(xiao)的(de)維持亦(yi)是對(dui)療效(xiao)的(de)重要(yao)考察目的(de)。如擬評估間斷給藥的(de)療效(xiao)和安全性，則應(ying)在試驗(yan)設(she)計中明確停(ting)藥標(biao)準(zhun)和再治療標(biao)準(zhun)。再治療標(biao)準(zhun)制定時，應(ying)考慮(lv)近(jin)視(shi)進(jin)展的(de)持續存在，或無應(ying)答狀態。

（八）安全性指標

近視為慢性(xing)進(jin)展性(xing)疾病,通常需長期(qi)給藥(yao)治療,故在對近視藥(yao)物安全性(xing)觀察(cha)時，受試人群的(de)暴(bao)露程度應遵循ICH E1的(de)要求。安(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)指(zhi)標的(de)設計應(ying)基于對研究藥(yao)物作用機制特點、給(gei)藥(yao)途徑、局部和(he)(he)系(xi)統吸收情(qing)況、非臨床安(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)信(xin)(xin)息(xi)、同類藥(yao)物已知安(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)信(xin)(xin)息(xi)和(he)(he)潛在風(feng)險等綜(zong)合評估后確定。

對(dui)于(yu)近視兒科(ke)人群安(an)全性(xing)(xing)的(de)(de)(de)特殊(shu)考慮：在進行臨(lin)床試(shi)驗設計時(shi)，應基于(yu)非臨(lin)床幼齡動物的(de)(de)(de)安(an)全性(xing)(xing)數(shu)據制定(ding)(ding)具有針對(dui)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)安(an)全性(xing)(xing)指標和風險控(kong)制策略。如研究(jiu)藥物存在系統吸收或(huo)某些特殊(shu)情況，應特別關注藥物對(dui)兒童的(de)(de)(de)長(chang)(chang)期效應，包(bao)括對(dui)發(fa)育、生長(chang)(chang)和/或(huo)器官/系統功能(neng)成(cheng)熟的(de)(de)(de)影響。因此，應該就適當的(de)(de)(de)生長(chang)(chang)/發(fa)育和器官功能(neng)的(de)(de)(de)基線評估和定(ding)(ding)期隨訪觀察(cha)制定(ding)(ding)計劃，必要時(shi)與監管部(bu)門進行討論(lun)。

安(an)(an)(an)全性(xing)(xing)指標中，應(ying)重點(dian)關(guan)注長期用藥(yao)產生的(de)局(ju)部不(bu)良反應(ying)，如細(xi)菌性(xing)(xing)角(jiao)膜炎等(deng)，以及因系統(tong)暴露產生的(de)全身不(bu)良反應(ying)，應(ying)同時(shi)涵蓋常規(gui)的(de)安(an)(an)(an)全性(xing)(xing)監測項目，以及與藥(yao)物機制相關(guan)、與兒科人群(qun)相關(guan)的(de)特(te)異性(xing)(xing)的(de)安(an)(an)(an)全性(xing)(xing)指標。例如，對(dui)于M受體(ti)阻滯劑類藥(yao)物，除觀察(cha)常規(gui)安(an)(an)(an)全性(xing)(xing)指標外(wai)，還應(ying)著重觀察(cha)如瞳孔擴大、畏光(guang)、近距離(li)閱讀困難(nan)、調節(jie)功能異常（調節(jie)幅(fu)度(du)、調節(jie)靈敏度(du)、調節(jie)滯后量(liang)）等(deng)不(bu)良事(shi)件的(de)發生情況。

安(an)全性指(zhi)標包括：死亡、嚴重不(bu)良事件(jian)和不(bu)良事件(jian)、臨(lin)床實(shi)驗室檢查（血液學、血生化、尿(niao)液）、眼內壓（Intra Ocular Pressure, IOP）監測、生命體征、心電(dian)圖（Electrocardiogram, ECG）、近(jin)視相關的(de)眼科檢(jian)查(cha)（眼內壓測定、間接檢(jian)眼鏡、裂隙燈活組(zu)織顯微鏡檢(jian)查(cha)等）等。

應記錄不良(liang)事件發生(sheng)(sheng)的(de)(de)嚴(yan)重(zhong)程度(du)、發生(sheng)(sheng)頻率(lv)、轉歸，通過評估(gu)與(yu)藥(yao)物劑量(liang)和治療持續時間相關(guan)的(de)(de)變化等(deng)來(lai)評估(gu)與(yu)藥(yao)物的(de)(de)相關(guan)性。由于眼(yan)(yan)科(ke)疾病的(de)(de)特殊性，在(zai)收(shou)集眼(yan)(yan)部不良(liang)事件和嚴(yan)重(zhong)不良(liang)事件時應同(tong)時包(bao)括研(yan)究眼(yan)(yan)（即(ji)根(gen)據(ju)入(ru)選(xuan)/排(pai)除標準選(xuan)擇(ze)的(de)(de)接受研(yan)究治療的(de)(de)眼(yan)(yan)）和對側眼(yan)(yan)。

在計劃長(chang)期給藥的(de)臨床試驗中，應基于安全保障的(de)需(xu)要(yao)，考慮(lv)是否(fou)有必要(yao)建立(li)獨(du)立(li)的(de)數據監查委(wei)員會（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），以審查(cha)研究(jiu)期間報告的安全性事(shi)件，并提(ti)供建議。

四(si)、參(can)考文獻(xian)

1. Holden BA, Fricke TR, Wilson DA, et al. Global Prevalence of Myopia and High Myopia and Temporal Trends from 2000 through 2050. Ophthalmology. 2016;123:1036-42.

2. 周佳, 馬迎華, 馬軍, et al. 中國6省市中小學(xue)(xue)生近視流(liu)行現(xian)狀及其(qi)影響(xiang)因素分析. 中華流(liu)行病(bing)學(xue)(xue)雜志. 2016;37:29-34.

3. Vitale SIpomitUSb-a-J, 2009, 127(12):1632. Increased prevalence of myopia in the United States between 1971-1972 and 1999-2004. Archives of Ophthalmology. 2009;127(12):1632.

4. Pan CW, Ramamurthy D, Saw SM. Worldwide prevalence and risk factors for myopia. Ophthalmic & physiological optics : the journal of the British College of Ophthalmic Opticians (Optometrists). 2012;32:3-16.

5. Huang HM, Chang DS, Wu PC. The Association between Near Work Activities and Myopia in Children-A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one. 2015;10:e0140419.

6. ES D, D A. System of ophthalmology. Stlouis Mosby. 1970;15:227—311．.

7. Wong HB, Machin D, Tan SB, et al. Ocular component growth curves among Singaporean children with different refractive error status. Investigative ophthalmology & visual science. 2010;51:1341-7.