流感抗病毒(du)藥(yao)物(wu)臨床(chuang)試(shi)驗技術指(zhi)導原則

（征求意見稿(gao)）

二〇二〇年八月

目  錄

一、疾(ji)病特征4

二、目的和適用范圍4

三、臨床(chuang)試驗設計的總體考慮(lv)5

四、進入臨床試(shi)驗的條件6

（一）非(fei)臨床藥效學研究6

（二）非臨床安(an)全性研究(jiu)8

五、早期臨床試驗8

（一(yi)）藥代動力(li)學研(yan)究8

（二(er)）藥效動力學研(yan)究(jiu)9

（三）建立模型(xing)10

六、探索性(xing)臨床試驗10

（一(yi)）一(yi)般(ban)考慮10

（二）激發研究12

（三）重癥流感探索(suo)性研究特殊(shu)考(kao)慮13

（四(si)）流感大流行期間探(tan)索性(xing)研究(jiu)特殊考慮14

七、確證性臨床(chuang)試驗14

（一）研究設計14

（二）研究人群及(ji)入排標準20

（三）盲法23

（四）給藥方案23

（五）療效終點24

（六）安(an)全性指標及(ji)風險控制28

（七）試驗周期(qi)和觀察時(shi)間點29

（八）病毒學檢測和耐(nai)藥(yao)性監測30

（九）統(tong)計學(xue)考慮32

（十）風險-獲益36

八、特殊公共(gong)衛生(sheng)情況(kuang)下(xia)的技術考慮(lv)36

九、參考(kao)文獻39

附錄1：40

附錄2：41

一、疾病特征

流(liu)(liu)(liu)行性感(gan)冒（簡稱流(liu)(liu)(liu)感(gan)）是由流(liu)(liu)(liu)感(gan)病(bing)毒(du)引起的(de)一種急性呼吸(xi)道傳(chuan)染病(bing)，幾乎每年冬季在溫帶氣候地區(qu)以及全年在熱(re)帶氣候地區(qu)會(hui)發生不同程(cheng)度的(de)流(liu)(liu)(liu)行或爆發，歷(li)史上曾出(chu)現過多次流(liu)(liu)(liu)感(gan)大(da)流(liu)(liu)(liu)行，對公共衛生形成挑戰。

流(liu)感(gan)患(huan)(huan)者和(he)隱(yin)性(xing)(xing)感(gan)染(ran)者是流(liu)感(gan)的主要傳(chuan)染(ran)源(yuan)。主要通(tong)過(guo)打噴嚏和(he)咳嗽等(deng)飛沫傳(chuan)播，也可(ke)(ke)經口腔(qiang)、眼睛等(deng)黏膜直接(jie)或間接(jie)接(jie)觸傳(chuan)播，接(jie)觸被(bei)病(bing)毒污(wu)染(ran)的物品也可(ke)(ke)引起(qi)感(gan)染(ran)。人群(qun)普遍易(yi)感(gan)。無并發癥(zheng)的急(ji)(ji)性(xing)(xing)單純性(xing)(xing)流(liu)感(gan)的患(huan)(huan)者多可(ke)(ke)以自(zi)行恢復，藥(yao)物治(zhi)療可(ke)(ke)以縮短病(bing)程，重癥(zheng)患(huan)(huan)者可(ke)(ke)發生急(ji)(ji)性(xing)(xing)肺損傷(shang)、全(quan)身炎癥(zheng)反應，最后出現(xian)急(ji)(ji)性(xing)(xing)呼吸(xi)衰竭(jie)綜合(he)征、全(quan)身多功(gong)能衰竭(jie)綜合(he)征及休克。

對于流感，治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)原則主(zhu)要(yao)為(wei)盡早隔離、對癥治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)、抗病(bing)毒(du)(du)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。重癥病(bing)例治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)原則為(wei)積極(ji)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)原發(fa)病(bing)，防治(zhi)(zhi)(zhi)并發(fa)癥，并進行有效(xiao)(xiao)的器官(guan)功能支持。有效(xiao)(xiao)的疫苗是控制流感傳播(bo)的核心(xin)，抗病(bing)毒(du)(du)藥(yao)物(wu)一(yi)般用(yong)于治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)確(que)定的流感疾病(bing)，并在某些情(qing)況下用(yong)于疾病(bing)暴露前或暴露后的預防。多(duo)種抗病(bing)毒(du)(du)藥(yao)物(wu)已被批準用(yong)于治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)A型和B型流感(gan)，例如：金剛胺類、神經(jing)氨酸酶(mei)抑(yi)制劑、核酸內切酶(mei)抑(yi)制劑等，部分藥物獲得了預防適應(ying)癥。

二、目(mu)的(de)和適用范圍

本指(zhi)導原則在2012年5月國家局頒布的《預防和/或治療(liao)流(liu)感藥物(wu)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)指(zhi)導原(yuan)則》基礎上進(jin)行修訂，目(mu)的是(shi)協助藥品研(yan)發者(zhe)和臨床(chuang)研(yan)究(jiu)者(zhe)進(jin)行因(yin)A型（甲(jia)型）和B型(xing)（乙型(xing)）流(liu)感病(bing)毒(du)所致疾病(bing)（包(bao)括季節(jie)性(xing)和大流(liu)行性(xing)流(liu)感，以及無并發(fa)癥的(de)急性(xing)單純(chun)性(xing)流(liu)感和重(zhong)癥流(liu)感）的(de)治療和預防藥(yao)物的(de)臨(lin)床研(yan)究。本指導原(yuan)則不適用于C型（丙型）流(liu)感治療(liao)和預(yu)防藥物，以(yi)及流(liu)感疫苗和疫苗佐(zuo)劑的臨(lin)床研究(jiu)。

本指(zhi)導(dao)原則(ze)不(bu)包括對臨床試驗設計或統計分析(xi)一般問(wen)題的(de)討(tao)論。相關問(wen)題請(qing)參照(zhao)國家藥品(pin)監(jian)督管理局發布的(de)其(qi)他相關指(zhi)導(dao)原則(ze)和ICH相(xiang)關指導原則(ze)。本(ben)指導原則(ze)主要針對只在流感(gan)藥物臨床研(yan)究(jiu)中出現的特定試驗和試驗設(she)計問題(ti)。本(ben)指導原則(ze)只是說明本(ben)機(ji)構目前對該問題(ti)的看(kan)法(fa)，不具(ju)有法(fa)律強制性，除非已經在特殊藥政法(fa)規或法(fa)令要求中進行了(le)說明。

三、臨床試(shi)驗(yan)設計(ji)的總體考慮

流(liu)(liu)(liu)感(gan)防治(zhi)(zhi)藥物(wu)的(de)臨床試(shi)驗(yan)一般是(shi)在自然發(fa)生(sheng)的(de)流(liu)(liu)(liu)感(gan)疾病(bing)(bing)傳播情(qing)況下進行，以(yi)(yi)評價流(liu)(liu)(liu)感(gan)藥物(wu)的(de)療效和(he)安全(quan)性。需要注意(yi)的(de)是(shi)，對(dui)治(zhi)(zhi)療季節性流(liu)(liu)(liu)感(gan)有(you)效的(de)藥物(wu)可能對(dui)大流(liu)(liu)(liu)行性流(liu)(liu)(liu)感(gan)無效或同(tong)樣有(you)效。因此，應通過從細胞培養(yang)和(he)動物(wu)研究產生(sheng)的(de)其他數(shu)據(ju)以(yi)(yi)及流(liu)(liu)(liu)行時所(suo)收集到的(de)臨床數(shu)據(ju)，探索藥物(wu)在不同(tong)病(bing)(bing)毒株或病(bing)(bing)毒亞型間不同(tong)反應的(de)潛在差異（包(bao)括(kuo)從人感(gan)染中分離出的(de)禽類毒株）。

由于流(liu)行(xing)性(xing)和(he)(he)大(da)流(liu)行(xing)性(xing)流(liu)感均(jun)牽涉到公(gong)共衛生(sheng)的(de)問題，因此，疾病的(de)多變(bian)性(xing)、有限的(de)治療(liao)選(xuan)擇和(he)(he)研(yan)(yan)究新(xin)選(xuan)擇藥(yao)(yao)(yao)物面臨(lin)的(de)挑(tiao)戰，以及研(yan)(yan)發(fa)藥(yao)(yao)(yao)物新(xin)的(de)給藥(yao)(yao)(yao)途(tu)徑都(dou)令人(ren)關注(zhu)。建議設計的(de)給藥(yao)(yao)(yao)途(tu)徑應能提(ti)供(gong)支持性(xing)信(xin)息，使得研(yan)(yan)究過程中出(chu)現(xian)公(gong)共衛生(sheng)突發(fa)事件時(shi)可獲得研(yan)(yan)究性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物。同時(shi)，建議在相應新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)究過程中提(ti)前制定轉變(bian)為流(liu)行(xing)性(xing)和(he)(he)大(da)流(liu)行(xing)性(xing)情(qing)況下進(jin)一步探索(suo)和(he)(he)證實藥(yao)(yao)(yao)物療(liao)效的(de)方案(an)。

因為感染(ran)人群廣泛多樣性，患有(you)并(bing)存疾病可(ke)與(yu)流感疾病本身和治療(liao)相互作用，所以(yi)在合適人群中進行充分盲(mang)態、嚴格(ge)對照(zhao)的研究來產生可(ke)靠、安全性數據(ju)非常重要。申請者應該提供臨床試(shi)驗的毒性分級(ji)方案。

四、進入臨床試驗的條(tiao)件(jian)

（一）非(fei)臨床藥效學研究

在開始臨(lin)床試驗(yan)前，應使(shi)用(yong)從人類(lei)臨(lin)床感(gan)染和/或動物(wu)得到的(de)流感病(bing)毒（可以作(zuo)(zuo)為新臨床毒株的(de)來(lai)源(yuan)）的(de)多種類(lei)型、亞型和毒株來(lai)研(yan)究候選藥物(wu)的(de)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)機制和抗病(bing)毒活性。對于作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)機制不是直接抗病(bing)毒作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)的(de)候選藥物(wu)，應(ying)進行細胞(bao)培(pei)養(yang)、生物(wu)化學和基因(yin)學研(yan)究（如轉基因(yin)小(xiao)鼠靶(ba)點敲除，受體結合研究和氨基酸序列同源(yuan)性(xing)分析），以支持其動物毒性(xing)試驗設計。不(bu)同(tong)的(de)作(zuo)用機制可影響探索風險-獲(huo)益(yi)平衡類型的(de)研究（如預先存在免疫(yi)異常的(de)患者，針對疾病(bing)過程(cheng)的(de)免疫(yi)調節劑(ji)的(de)可能(neng)作(zuo)用）。

應(ying)在(zai)細胞培養試(shi)驗(yan)中(zhong)對候選藥(yao)物的(de)(de)活性(xing)進行評(ping)估(gu)(gu)，并根據這些結果，在(zai)適當(dang)的(de)(de)流感病毒感染動物模(mo)型中(zhong)評(ping)估(gu)(gu)其體(ti)內活性(xing)。還應(ying)考(kao)慮評(ping)估(gu)(gu)候選藥(yao)物對其他模(mo)擬或加重流感的(de)(de)病原體(ti)的(de)(de)作用，包括相似疾(ji)病或并發癥(zheng)有關(guan)的(de)(de)其他呼吸病毒和(he)細菌。

動物試驗可用于(yu)：

· 探(tan)索候選藥物對抗不同流感毒株(zhu)的活性(xing)，包(bao)括新型毒株(zhu)；

· 探索接種量大小的效果；

· 比較給(gei)藥方案與(yu)給(gei)藥途(tu)徑；

· 確(que)定藥(yao)物在(zai)適當解剖部位(wei)的(de)濃度；

· 探索暴露-反應關系；

· 探索在免疫功能缺陷宿主中的活性；

· 鑒(jian)定(ding)病毒(du)的(de)抗(kang)性與傳播(bo)性；

· 鑒定疾(ji)病發(fa)作時所對(dui)應的治療時間(jian)。

動物試驗(yan)計劃應包(bao)括支持模(mo)型(xing)(xing)選擇和(he)特征的(de)(de)(de)信息、模(mo)型(xing)(xing)中疾病(bing)自然史(shi)的(de)(de)(de)詳(xiang)細信息以及建議的(de)(de)(de)研究設計。當設計動物(wu)研究時，應考慮一些因素(su)，諸(zhu)如病(bing)毒(du)株和(he)適應宿主(zhu)要求的(de)(de)(de)相關性、疾病(bing)在動物(wu)模(mo)型(xing)(xing)的(de)(de)(de)自然史(shi)、病(bing)毒(du)疫苗(miao)作用、藥物(wu)/劑量和時間效(xiao)應、可得到的與(yu)人暴露-應答(da)和結果有關的資料。

細胞培養和(he)動物模型試(shi)驗(yan)不能替代臨床試(shi)驗(yan)，但是，它(ta)們(men)可以有助于臨床試(shi)驗(yan)設(she)計(ji)，包括劑量(liang)考慮和(he)抗藥性監測計(ji)劃。

病(bing)毒(du)學(xue)評估和耐藥(yao)性(xing)監測(ce)構成抗流感病(bing)毒(du)藥(yao)物(wu)研(yan)究的整體。在整個(ge)研(yan)究過程(cheng)中，申(shen)辦(ban)者應綜合非臨床和臨床研(yan)究建議(yi)，提出病(bing)毒(du)學(xue)計劃和建議(yi)。

（二(er)）非臨床安(an)全性研究

一般而言，流感(gan)(gan)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)非(fei)臨床毒(du)性(xing)(xing)研(yan)(yan)究的(de)項(xiang)目與試(shi)驗設計與其他抗微生物(wu)(wu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)相(xiang)似。盡管(guan)流感(gan)(gan)治(zhi)療(liao)通常是(shi)短期的(de)，而預(yu)(yu)防(fang)性(xing)(xing)治(zhi)療(liao)常常不會(hui)超過幾(ji)周，但是(shi)在確定非(fei)臨床安全性(xing)(xing)研(yan)(yan)究的(de)性(xing)(xing)質(zhi)和給藥(yao)(yao)期限時，應當考(kao)慮在一系列(lie)的(de)流感(gan)(gan)季節中治(zhi)療(liao)或(huo)預(yu)(yu)防(fang)可能有(you)多個(ge)過程，評估開展(zhan)相(xiang)關毒(du)理(li)學試(shi)驗的(de)必要性(xing)(xing)。例如(ru)(ru)，對于藥(yao)(yao)物(wu)(wu)擬(ni)用于治(zhi)療(liao)流感(gan)(gan)一般不需要進行(xing)嚙(nie)齒類動物(wu)(wu)的(de)長期致癌(ai)性(xing)(xing)試(shi)驗，但是(shi)，如(ru)(ru)果藥(yao)(yao)物(wu)(wu)擬(ni)用于預(yu)(yu)防(fang)流感(gan)(gan)，因其可能以周期性(xing)(xing)方式頻繁(fan)使用藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，應在上市申(shen)請前進行(xing)致癌(ai)性(xing)(xing)試(shi)驗，是(shi)否需要開展(zhan)致癌性試驗(yan)請參(can)見(jian)ICH S1A指導原則《藥物致癌性(xing)試驗必要性指導原(yuan)則》。

五、早(zao)期臨床試驗

（一）藥代動(dong)力學(xue)研究

    早(zao)期臨床研究(jiu)首先包括Ⅰ期人體藥代動力(li)學(xue)（PK）和(he)耐受性研究。人(ren)體藥(yao)(yao)代研究應(ying)關(guan)注(zhu)(zhu)給(gei)藥(yao)(yao)途(tu)徑的(de)不同。對于(yu)流(liu)感(gan)藥(yao)(yao)物(wu)，可以(yi)考(kao)慮多種給(gei)藥(yao)(yao)途(tu)徑：口(kou)服、注(zhu)(zhu)射用(yong)藥(yao)(yao)、吸入給(gei)藥(yao)(yao)和(he)鼻(bi)腔送入。對于(yu)口(kou)服和(he)注(zhu)(zhu)射給(gei)藥(yao)(yao)途(tu)徑，推測藥(yao)(yao)物(wu)血漿濃(nong)度(du)(du)與(yu)作用(yong)部位的(de)濃(nong)度(du)(du)有關(guan)，盡(jin)管(guan)還不能夠假定臨(lin)床(chuang)作用(yong)。但是，對于(yu)吸入和(he)鼻(bi)內給(gei)藥(yao)(yao)，在典型流(liu)感(gan)的(de)預防或治療中，氣管(guan)、支(zhi)氣管(guan)、細支(zhi)氣管(guan)和(he)肺上皮的(de)藥(yao)(yao)物(wu)濃(nong)度(du)(du)可能與(yu)抗(kang)病毒作用(yong)更加緊(jin)密(mi)相關(guan)。需關(guan)注(zhu)(zhu)的(de)是，人(ren)禽流(liu)感(gan)或新(xin)型流(liu)感(gan)毒株很可能在呼吸系統之外復制(zhi)，此時應(ying)考(kao)慮抗(kang)病毒藥(yao)(yao)物(wu)需達(da)到全身暴露。

可以分別由鼻吸(xi)/洗液(ye)、痰(tan)液(ye)（通常痰(tan)誘導）和支氣(qi)管肺(fei)泡灌(guan)洗液(ye)評估鼻(bi)腔、呼(hu)吸道(dao)和肺(fei)中的藥物濃(nong)度。在流感藥物研發期間(jian)，也可以使(shi)用成像技術。锝-99閃(shan)爍顯像法(fa)為目前(qian)用于(yu)定量(liang)吸入(ru)和鼻內釋藥(yao)后肺(fei)、口咽和鼻咽腔中蓄積的藥(yao)物(wu)劑量(liang)的技術。锝(de)-99閃爍(shuo)顯像研究的主要目的是選(xuan)擇藥(yao)物研發(fa)期(qi)間(jian)的裝置、劑型和給藥(yao)途徑。熒光顯像（如flurine氟-19成像(xiang)）可以評估呼吸道中(zhong)的(de)藥(yao)物(wu)濃度。上述所有方法或多或少具有探索性，國(guo)內尚無充足的(de)相關研究(jiu)經(jing)驗，而且上述方法不能直(zhi)接用于藥(yao)品注(zhu)冊批準(zhun)。但是，比較靶(ba)器(qi)官中(zhong)的(de)濃度與細胞培養EC50值或從具有相(xiang)似藥(yao)物濃度的動物靶器(qi)官(guan)得(de)到的抗病毒(du)陽性數(shu)據(ju)可能有助于藥(yao)物臨床(chuang)試(shi)驗的劑(ji)量選擇。

（二）藥效動力學(xue)研究

    病毒學應答或臨床(chuang)終點(dian)可用作暴露(lu)-應(ying)(ying)答(da)評價中(zhong)的(de)應(ying)(ying)答(da)度量標(biao)準。鼻洗劑中(zhong)的(de)病毒滴定度已(yi)用(yong)(yong)作(zuo)病毒學應(ying)(ying)答(da)的(de)測量指標(biao)；但是，鼻洗劑中(zhong)的(de)病毒滴度減少不(bu)得用(yong)(yong)作(zuo)主要終點(dian)(dian)支持藥物審批。對于預(yu)防試(shi)驗，應(ying)(ying)當使(shi)用(yong)(yong)臨床終點(dian)(dian)（即在預(yu)防期間(jian)發(fa)生有癥狀的(de)、實驗室(shi)證實的(de)流感的(de)受試(shi)者百分數(shu)）。應(ying)(ying)當根(gen)據所有得到的(de)數(shu)據評估各(ge)種指標(biao)與主要療效(xiao)終點(dian)(dian)之間(jian)的(de)關系。

對于散發(fa)性人(ren)(ren)感染(ran)人(ren)(ren)禽流(liu)感毒株，可以對呼吸(xi)道(dao)(dao)和腸(chang)道(dao)(dao)所得病(bing)毒樣(yang)品進行(xing)分析，因為(wei)人(ren)(ren)禽流(liu)感病(bing)毒一般顯示出a-2-3連接的(de)(de)(de)唾(tuo)液酸最高的(de)(de)(de)親和力，在流感感染的(de)(de)(de)禽類中，該物(wu)質(zhi)為(wei)腸(chang)和肺上皮組織中主(zhu)要的(de)(de)(de)受體類型。另外，最近有(you)人禽流感病例報告，表現為(wei)腸(chang)胃炎，但沒有(you)呼吸癥狀。

應當探索任何藥(yao)物(wu)暴(bao)露相關的(de)毒性(xing)，以評估暴(bao)露與(yu)不良事件之間的(de)關系，確定最高(gao)耐受暴(bao)露量(liang)，確定在(zai)一(yi)定的(de)暴(bao)露量(liang)下發生不良事件的(de)概率。該信息還可以指(zhi)導特殊(shu)人群的(de)劑量(liang)調整。

（三）建立模型

在新藥申請中(zhong)，建議建立(li)并提供Ⅱ期和/或Ⅲ期(qi)數據的暴露應答模型，以(yi)鑒定藥物濃度與療效(xiao)和安(an)全性之間的關系特征(zheng)。當開發暴露-應答(da)模(mo)型(xing)時，應考慮從細胞培養、動物研究和(he)同(tong)類其他藥(yao)物的(de)(de)(de)研究得(de)到的(de)(de)(de)數(shu)據(ju)。在模(mo)型(xing)建立(li)時，應當(dang)加入安(an)慰劑組中的(de)(de)(de)疾病進展和(he)應答(da)。還應當(dang)收集人口學數(shu)據(ju)（如性(xing)別、種(zhong)族(zu)、年(nian)齡、體重和(he)接種(zhong)疫苗狀態），并合(he)并到暴露-應答模型(xing)中。為了增進對(dui)暴露-應答(da)關系的(de)了解，建(jian)議收集病毒基因型(xing)信息，以評估遺傳性變(bian)型(xing)（基因型(xing)）、暴露與應答(da)結果(guo)（包括但不限于）、藥(yao)物應答(da)、療效、安全性、毒性和總體(ti)生存率之間的(de)關系。如果(guo)可測定的(de)基線(xian)因子為(wei)具(ju)有(you)臨床意義的(de)協變(bian)量，則(ze)可能需要考慮(lv)進(jin)行劑量調整和個體(ti)化(hua)。

六(liu)、探索性臨床試(shi)驗

（一(yi)(yi)）一(yi)(yi)般考慮(lv)

Ⅱ期臨床劑量(liang)探(tan)索研究的設計取決于Ⅲ 期(qi)臨床研究的人群種類和研究用藥物的起始安全性特征。特別(bie)建議申請(qing)者在(zai)設計(ji)Ⅲ 期臨床試驗(yan)前(qian)進行Ⅱ期臨床(chuang)研究(jiu)。從Ⅰ期臨床研究(jiu)(jiu)或激發研究(jiu)(jiu)直接進展到Ⅲ 期臨床研究會產生無(wu)法(fa)解(jie)釋的或不(bu)能應用的Ⅲ 期臨床數據(ju)，尤其是在(zai)不(bu)能(neng)明確確定(ding)劑量選擇(ze)并缺乏依據(ju)時。通常使用統(tong)計(ji)學把握度設計(ji)Ⅱ期臨床(chuang)劑(ji)量探(tan)索研究，以觀察病毒(du)清除的(de)差(cha)(cha)異(yi)(yi)(yi)（如與(yu)基線(xian)比較的(de)持續時間、數量差(cha)(cha)異(yi)(yi)(yi)）。包括臨床(chuang)癥(zheng)狀(zhuang)差(cha)(cha)異(yi)(yi)(yi)作為次要(yao)終(zhong)點。病毒(du)學終(zhong)點的(de)差(cha)(cha)異(yi)(yi)(yi)與(yu)臨床(chuang)癥(zheng)狀(zhuang)的(de)數字(zi)趨勢可用(yong)于(yu)以后Ⅲ 期臨床研(yan)究(jiu)選擇劑(ji)量(liang)的依據。

應指出的是(shi)，臨床劑量-應(ying)答研究(jiu)（dose-response studies）是一類適(shi)當(dang)的(de)、良(liang)好對照的(de)研究，如果在適(shi)當(dang)的(de)人群(qun)中測定了(le)適(shi)當(dang)的(de)終點(dian)，該類研究就可以提供充實的(de)有效性(xing)證(zheng)據。另外，通(tong)過臨床劑量-應答(da)研究同時可以獲(huo)得(de)暴露-應答研究（exposure-response studies）數據，后者可以(yi)為(wei)不同劑量、劑量方案或劑型的批準提(ti)供信息(xi)支持。根據研究(jiu)終點，暴露-應答信(xin)息可以：

· 幫助將(jiang)體外(wai)抗病(bing)毒陽性(xing)（EC₅₀）與暴露量聯系起來；

· 幫助(zhu)將動物與人類試驗的結果聯系起來；

· 為使用合理的劑量(liang)范圍設(she)計(ji)臨床終點試驗(yan)提(ti)供指導；

· 在某些情況下，鑒定抗不同流感類型(xing)和亞型(xing)的藥(yao)物陽(yang)性特征；

· 允許在不同的(de)劑量下明確權衡獲益與風(feng)險。

目前，還不清楚什么暴露參數或PD應答參數能夠最好(hao)地預測(ce)抗流感(gan)的療效結果。但是，常常會測(ce)定病毒清除的持續時間和(he)臨床癥狀，如鼻塞(sai)、發熱、咽痛、咳嗽、身(shen)痛、乏力、頭痛和(he)惡寒(han)/發(fa)汗。典型的(de)流感主要限于呼吸道，一般不(bu)會引起全身(shen)性病毒血癥；但(dan)是，有報告稱從其(qi)他器官系統分離出(chu)了A/H5N1病(bing)毒RNA。因此，暴露-應答研究中病毒(du)學參數的選擇可能取決于所研究的流感毒(du)株。

（二）激(ji)發研(yan)究

激(ji)發(fa)研究（Challenge studies）由申請人自愿選(xuan)擇(ze)進行。在(zai)激發(fa)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)，對健康志愿者接種特定的流感病(bing)毒(du)(du)(du)激發(fa)毒(du)(du)(du)株，并(bing)在(zai)接種激發(fa)毒(du)(du)(du)株前（預(yu)防研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)）或后（治療研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)）給予研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)用(yong)抗病(bing)毒(du)(du)(du)藥物。與(yu)自然(ran)發(fa)生(sheng)(sheng)的流感病(bing)毒(du)(du)(du)相比，激發(fa)毒(du)(du)(du)株為(wei)減毒(du)(du)(du)病(bing)毒(du)(du)(du)，它產生(sheng)(sheng)的癥狀要(yao)輕微一些。激發(fa)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)的藥效學（PD）終點包(bao)括(kuo)臨床呼吸癥狀、流出鼻涕的重量(liang)以(yi)及鼻清洗(xi)液中(zhong)病毒清除(chu)的定(ding)量(liang)檢測(ce)值。

這里提醒(xing)申請人(ren)關注(zhu)的是(shi)，激發(fa)研究可以提供有用(yong)的暴(bao)露-應答和安全性(xing)信息，并且還(huan)有利于證(zheng)明在流感季節之外(wai)的控制條(tiao)件(jian)下藥物在人體的抗病毒活性(xing)。從激發研究(jiu)得到的數(shu)據可以為Ⅱ期和Ⅲ 期(qi)臨床研究(jiu)的(de)劑量選擇提供信息，還有利于探索(suo)藥物在不(bu)同的(de)時間(jian)對病(bing)(bing)(bing)毒(du)暴露所發揮(hui)的(de)作用。但(dan)是，由于與(yu)自(zi)然發生(sheng)的(de)流感病(bing)(bing)(bing)毒(du)相比，激發毒(du)株(zhu)(zhu)為(wei)減(jian)毒(du)病(bing)(bing)(bing)毒(du)，它產生(sheng)的(de)癥狀要(yao)輕微一些(xie)，因此激發研究(jiu)不(bu)能作為(wei)確證性試驗以(yi)達到上市許(xu)可的(de)目的(de)；另(ling)外(wai)，因為(wei)組(zu)織分布、病(bing)(bing)(bing)毒(du)復(fu)制、宿主對新(xin)型(xing)毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)應答等(deng)現(xian)象可能與(yu)已(yi)充分鑒(jian)定的(de)激發毒(du)株(zhu)(zhu)特征(zheng)有著很大的(de)差異，所以(yi)激發研究(jiu)的(de)結(jie)果(guo)不(bu)能預測對新(xin)傳播型(xing)流感毒(du)株(zhu)(zhu)和大流行性毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)治療結(jie)果(guo)。

是否進行激發(fa)研究(jiu)基于(yu)經充分安(an)全性(xing)檢測的(de)(de)激發(fa)毒(du)株的(de)(de)可用性(xing)以及(ji)激發(fa)研究(jiu)的(de)(de)倫(lun)理(li)學問(wen)題(ti)。由于(yu)倫(lun)理(li)學、安(an)全性(xing)和防護問(wen)題(ti)，使用高(gao)致(zhi)病(bing)性(xing)或(huo)未知致(zhi)病(bing)性(xing)的(de)(de)新型毒(du)株并不是一個好的(de)(de)選擇(ze)。

申(shen)請者應根據動(dong)物和人類(lei)PK和耐(nai)受性數(shu)據(ju)、細胞(bao)培養EC50值(zhi)、動(dong)物模型(xing)PK/PD數據和其他任(ren)何相關信(xin)息提(ti)供(gong)激發研究的(de)劑(ji)量選擇依(yi)據。

（三）重(zhong)癥流感(gan)探(tan)索(suo)性研究特殊考慮

擬開發重癥流感人群治(zhi)療的(de)(de)藥(yao)物，多已經取(qu)得了一定的(de)(de)健(jian)康受試者(zhe)及流感患者(zhe)藥(yao)代、藥(yao)效、安全有(you)效性數據。但(dan)不同病情嚴重程度患者(zhe)的(de)(de)適宜劑型(xing)、給藥(yao)方(fang)案及治(zhi)療反應，獲益/風(feng)險可(ke)能不同，故建議在開展重癥(zheng)流(liu)感III期(qi)確證(zheng)性(xing)研(yan)究前先進行探索性(xing)臨床試驗(yan)。

探索性(xing)臨(lin)床(chuang)試驗階(jie)段的主要目(mu)的是初(chu)步收集(ji)藥物對(dui)于重癥流感的有效(xiao)性和安全性數據，為(wei)III期試驗選擇研究人群(qun)、劑(ji)型、給(gei)藥方案(an)（劑(ji)量(liang)和周期）以及(ji)確定終(zhong)點指標(biao)提(ti)供(gong)支持。根據重癥流感人群(qun)定位，選擇合適(shi)的患(huan)者。在(zai)臨床劑(ji)量(liang)-效應研(yan)究中同時可以獲得暴(bao)露-效(xiao)應(ying)研究數據。可以(yi)將(jiang)病毒學指標(biao)作為主要終點(dian)，次(ci)要終點(dian)應全面(mian)，包括(kuo)臨(lin)床癥(zheng)狀體征(zheng)變(bian)化(hua)、臨(lin)床轉歸(gui)、影(ying)像學變(bian)化(hua)等。

（四）流(liu)感大(da)流(liu)行期(qi)間(jian)探索性研(yan)究(jiu)特殊考慮

在流(liu)感大流(liu)行期(qi)間，特別是新(xin)的(de)(de)病毒(du)株(zhu)（病毒(du)變異亞型）出現，尚無有效(xiao)(xiao)治療(liao)藥(yao)物的(de)(de)情況下，出于解(jie)決(jue)臨床急需，可考慮平臺設計等靈活(huo)的(de)(de)方(fang)式進行探索性試(shi)(shi)驗(yan)，在一個試(shi)(shi)驗(yan)中直接對(dui)比不同藥(yao)物、不同療(liao)法，快(kuai)速獲知多(duo)種治療(liao)方(fang)法的(de)(de)安全有效(xiao)(xiao)性概貌(mao)，以便能夠(gou)盡快(kuai)篩選出有臨床安全有效(xiao)(xiao)性提示信息的(de)(de)治療(liao)藥(yao)物。

為合(he)理利用(yong)臨(lin)床試(shi)驗資(zi)源、提高研發效率，探索性研究(jiu)可靈活(huo)設計(ji)，具體應(ying)與監管機構(gou)溝通。

七、確證(zheng)性臨床試(shi)驗(yan)

（一）研究設計

1、治療性(xing)研(yan)究(jiu)：無并(bing)發(fa)癥的急性(xing)流感(gan)

對(dui)于(yu)(yu)評(ping)價(jia)無并發癥的(de)(de)輕度(du)至中度(du)流感(gan)治療(liao)的(de)(de)研究，應該使用安慰劑對(dui)照設計(ji)，而不是非劣效(xiao)性設計(ji)。因為相(xiang)對(dui)于(yu)(yu)這些人(ren)群來說(shuo)，接受(shou)安慰劑的(de)(de)風險很(hen)低(di)，而且(qie)，已有(you)治療(liao)的(de)(de)療(liao)效(xiao)是有(you)限（時間-癥狀改(gai)善相差1天）且(qie)可(ke)變的(de)，并不能夠很好地(di)進行預測以(yi)充(chong)分支持非劣(lie)效性界值。并且(qie)，流感多變的(de)臨床(chuang)過程(cheng)也使得非對照的(de)數(shu)據(ju)或歷史(shi)對照難(nan)以(yi)解釋(shi)或不足以(yi)支持研究用(yong)藥物的(de)療效。

目(mu)前認為(wei)，根(gen)據藥物相對于安慰劑(ji)明顯優效(xiao)來(lai)批準(zhun)抗流感藥物更為(wei)可靠。

除了安(an)慰劑對(dui)照的研究之外，流感治療研究還(huan)可以考慮下列設計：1）在(zai)其他(ta)方(fang)面健康的成人和兒童中使用已批準的抗病毒藥物（作為對照）進行優效性研究；2）給予(yu)患有危及生命(ming)的流感的受試者標準(zhun)護理治療(liao)（常規護理）作為對照進(jin)行(xing)優(you)效性(xing)研究；和3）如果較高的劑(ji)(ji)量的應(ying)答顯示顯著大于較低的劑(ji)(ji)量，進行劑(ji)(ji)量-應答（濃度-應答(da)）研究(jiu)。

2、治(zhi)療性研究：重癥流感住院患者

在尚無確證有效且獲批的(de)(de)(de)重(zhong)癥流感治(zhi)療(liao)藥物(wu)的(de)(de)(de)情況下，建(jian)議采用(yong)隨機、雙盲、安慰劑平(ping)行(xing)對照(zhao)、以公(gong)認(ren)(ren)的(de)(de)(de)背(bei)景(jing)治(zhi)療(liao)為基礎的(de)(de)(de)優(you)效性比較加載設計，以顯(xian)示研究(jiu)用(yong)新藥加上公(gong)認(ren)(ren)的(de)(de)(de)背(bei)景(jing)治(zhi)療(liao)優(you)于(yu)公(gong)認(ren)(ren)的(de)(de)(de)背(bei)景(jing)治(zhi)療(liao)（僅(jin)獲批用(yong)于(yu)急性單純性流感的(de)(de)(de)藥物(wu)超出(chu)說明(ming)書范疇用(yong)于(yu)治(zhi)療(liao)嚴重(zhong)的(de)(de)(de)住(zhu)院流感也(ye)可視(shi)為公(gong)認(ren)(ren)的(de)(de)(de)背(bei)景(jing)治(zhi)療(liao)）。

目前雖然(ran)仍尚無抗(kang)流感病毒藥(yao)物(wu)(wu)獲(huo)得重癥流感適(shi)應癥，基于重癥流感患者(zhe)病情較重，安慰劑對(dui)照(zhao)有其倫理問題，故(gu)如(ru)后續(xu)有確(que)證(zheng)有效的藥(yao)物(wu)(wu)上市可(ke)作(zuo)為(wei)標(biao)準治(zhi)療，且擬開發試驗藥(yao)物(wu)(wu)與標(biao)準治(zhi)療作(zuo)用機制相似（如(ru)標(biao)準治(zhi)療與試驗藥(yao)物(wu)(wu)均為(wei)抗(kang)病毒藥(yao)物(wu)(wu)），可(ke)以考慮陽性對(dui)照(zhao)的非劣效設計(ji)。

隨著對疾(ji)病(bing)認識的(de)加深或其他(ta)相關信息的(de)出現（如標準(zhun)治(zhi)療的(de)改(gai)變），可能導(dao)致方(fang)案(an)進行(xing)修訂，鼓(gu)勵申辦(ban)方(fang)與監(jian)管機構及時討論。

3、預(yu)防(fang)性研究

國內臨床實踐中(zhong)(zhong)，為避免抗藥(yao)性(xing)(xing)產生(sheng)，對于普通季(ji)節性(xing)(xing)流感(gan)一般不常規推薦(jian)使用(yong)抗病毒藥(yao)物(wu)預防(fang)流感(gan)。但在(zai)某些(xie)特殊情(qing)況下，如(ru)無(wu)法使用(yong)疫苗(miao)(miao)預防(fang)的(de)(de)(de)人(ren)群(qun)(qun)（流感(gan)疫苗(miao)(miao)禁忌人(ren)群(qun)(qun)，如(ru)對雞蛋或疫苗(miao)(miao)中(zhong)(zhong)其他成(cheng)分過敏者(zhe)、格(ge)林(lin)巴利綜合癥(zheng)患(huan)(huan)者(zhe)等(deng)），高(gao)危環境下人(ren)群(qun)(qun)，易(yi)感(gan)人(ren)群(qun)(qun)和(he)高(gao)危人(ren)群(qun)(qun)（包(bao)括(kuo)感(gan)染流感(gan)容易(yi)造成(cheng)嚴重(zhong)并發癥(zheng)的(de)(de)(de)人(ren)員，如(ru)干細胞移植患(huan)(huan)者(zhe)、器官移植患(huan)(huan)者(zhe)），有時應用(yong)抗病毒藥(yao)物(wu)進行非暴露后及(ji)暴露后預防(fang)具有一定積(ji)極(ji)意義。同時在(zai)緊(jin)急公(gong)共(gong)衛生(sheng)狀(zhuang)態（如(ru)新(xin)流感(gan)大流行）時，預防(fang)性(xing)(xing)疫苗(miao)(miao)尚難以及(ji)時獲取的(de)(de)(de)情(qing)況下，抗病毒藥(yao)物(wu)預防(fang)性(xing)(xing)應用(yong)對切斷(duan)傳播途(tu)徑，保護公(gong)眾健康可能是(shi)十分必要(yao)的(de)(de)(de)，尤其針對高(gao)危人(ren)群(qun)(qun)。因此(ci)，鼓勵在(zai)相應新(xin)藥(yao)研(yan)(yan)發中(zhong)(zhong)進行預防(fang)性(xing)(xing)研(yan)(yan)究，以為特殊情(qing)況下或緊(jin)急公(gong)共(gong)衛生(sheng)狀(zhuang)態下藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)使用(yong)提供支(zhi)持(chi)性(xing)(xing)信息。

需要注意的(de)(de)(de)是(shi)，由于導致大流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)行(xing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感或(huo)(huo)(huo)人(ren)(ren)禽流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感（與(yu)季(ji)(ji)節性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感相(xiang)(xiang)比(bi)）或(huo)(huo)(huo)特(te)殊流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感亞型(xing)的(de)(de)(de)毒(du)株(zhu)(zhu)可(ke)(ke)能具有不(bu)(bu)同于臨(lin)床試(shi)驗(yan)研(yan)究(jiu)毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)毒(du)力(li)，在(zai)(zai)(zai)以(yi)(yi)普通(tong)(tong)季(ji)(ji)節性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感患(huan)者為研(yan)究(jiu)對象(xiang)的(de)(de)(de)預防(fang)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)臨(lin)床試(shi)驗(yan)可(ke)(ke)能不(bu)(bu)能真正(zheng)反映藥(yao)物(wu)對新毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)抗病(bing)毒(du)作用，因而不(bu)(bu)能據(ju)此獲(huo)得預防(fang)大流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)行(xing)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感或(huo)(huo)(huo)人(ren)(ren)禽流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感（與(yu)季(ji)(ji)節性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感相(xiang)(xiang)比(bi)）或(huo)(huo)(huo)特(te)殊流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感亞型(xing)的(de)(de)(de)適(shi)應癥(zheng)。但(dan)是(shi)考慮到抗病(bing)毒(du)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)分子(zi)靶點一(yi)般(ban)不(bu)(bu)顯示亞型(xing)特(te)異性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)，相(xiang)(xiang)似的(de)(de)(de)分子(zi)靶點從理論上推測可(ke)(ke)能具有一(yi)定作用，如(ru)果以(yi)(yi)普通(tong)(tong)季(ji)(ji)節性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感患(huan)者為研(yan)究(jiu)對象(xiang)的(de)(de)(de)預防(fang)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)臨(lin)床試(shi)驗(yan)可(ke)(ke)以(yi)(yi)支(zhi)持(chi)藥(yao)物(wu)預防(fang)普通(tong)(tong)季(ji)(ji)節性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感，那么該研(yan)究(jiu)可(ke)(ke)以(yi)(yi)為緊急公共衛生狀態下(xia)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)緊急使(shi)用提供必要的(de)(de)(de)支(zhi)持(chi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)信(xin)息。另外，從高危人(ren)(ren)群研(yan)究(jiu)得到的(de)(de)(de)信(xin)息也可(ke)(ke)以(yi)(yi)幫助(zhu)了解在(zai)(zai)(zai)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感大流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)行(xing)環境下(xia)一(yi)般(ban)人(ren)(ren)群可(ke)(ke)能出(chu)現的(de)(de)(de)事件。例如(ru)，正(zheng)如(ru)在(zai)(zai)(zai)幼兒和免疫(yi)低(di)下(xia)的(de)(de)(de)患(huan)者中所報告的(de)(de)(de)一(yi)樣，對流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感具有較小免疫(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、并具有較高或(huo)(huo)(huo)延長的(de)(de)(de)病(bing)毒(du)復制(zhi)風險的(de)(de)(de)人(ren)(ren)群研(yan)究(jiu)結(jie)果可(ke)(ke)以(yi)(yi)提供一(yi)些有用信(xin)息，如(ru)抗藥(yao)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)產(chan)生的(de)(de)(de)可(ke)(ke)能途徑(jing)，以(yi)(yi)及在(zai)(zai)(zai)流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)感大流(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)行(xing)環境下(xia)藥(yao)物(wu)劑量(liang)或(huo)(huo)(huo)治療(liao)時(shi)間與(yu)治療(liao)結(jie)果之間的(de)(de)(de)關(guan)系(xi)等。

預防性研究設(she)計應包括(kuo)以(yi)下兩點(dian)內容：1）記錄流感(gan)傳播后在社區中的干(gan)預，以了解藥物在一般意義上(shang)的預防作用；和 2）記(ji)錄(lu)對暴(bao)露(lu)于(yu)確定(ding)的(de)或臨床(chuang)假定(ding)病(bing)例的(de)家(jia)庭或機構（如醫院、養老院）的(de)干(gan)預(yu)(yu)，以觀(guan)察(cha)暴(bao)露(lu)后預(yu)(yu)防的(de)作用(yong)。樣本量和風險-獲(huo)益評估可(ke)能受假定(ding)的(de)(de)暴露程(cheng)度(du)的(de)(de)影響(xiang)。例如，家庭住戶(hu)或療(liao)養院的(de)(de)病毒(du)接(jie)觸者所處的(de)(de)疾病風險可(ke)能大于(yu)隨(sui)機招募的(de)(de)社區居(ju)民。

在(zai)從公(gong)共醫療(liao)機構獲得了關于藥物預防的(de)(de)(de)明(ming)確建議的(de)(de)(de)情況下(xia)（如療(liao)養(yang)院(yuan)中(zhong)開始爆發流感后），將不可能進行單純安慰劑(ji)對(dui)照。一般情況下(xia)，可以考(kao)慮(lv)進行標準護理、安慰劑(ji)對(dui)照的(de)(de)(de)試驗(yan)。預防性研究設計(ji)時需要考(kao)慮(lv)以下(xia)方面(mian)：1）在預防研究中，安(an)慰劑(ji)對照組有癥狀的(de)感染率隨季節和人群變(bian)化而發生很(hen)大的(de)變(bian)化，而且(qie)，任何治療組中患(huan)病結(jie)果的(de)絕對數量均可能(neng)很(hen)少；2）接(jie)種疫苗(miao)的狀態和傳(chuan)播(bo)的病毒毒株(zhu)的變化也可(ke)以(yi)對試(shi)驗結果產生影響；3）非劣(lie)效性比較因觀察(cha)到的(de)流感(gan)患(huan)者數量(liang)很(hen)少，且得到的(de)置(zhi)信區間很(hen)大，導致很(hen)難確定新藥(yao)的(de)作用(yong)。如對兩種陽(yang)性藥(yao)物的(de)預防作用(yong)進行(xing)比較，最終觀察(cha)到的(de)流感(gan)疾病(bing)患(huan)者很(hen)少或(huo)(huo)沒(mei)有，該(gai)結果可能表明(ming)兩種藥(yao)物的(de)作用(yong)相(xiang)似或(huo)(huo)沒(mei)有發(fa)生真正的(de)流感(gan)爆發(fa)。

最直接(jie)的(de)(de)家庭流感預防(fang)研究設計是(shi)(shi)所(suo)(suo)有有感染癥狀的(de)(de)陽性病例均(jun)接(jie)受相(xiang)(xiang)同的(de)(de)處理（即所(suo)(suo)有患(huan)者均(jun)不使用任何陽性藥(yao)物進(jin)行治(zhi)療，所(suo)(suo)有患(huan)者均(jun)使用同一研究藥(yao)物進(jin)行治(zhi)療，或(huo)所(suo)(suo)有患(huan)者均(jun)使用特定的(de)(de)選(xuan)擇性干預進(jin)行治(zhi)療）。然后，以(yi)家庭為(wei)單位隨(sui)機分(fen)配到研究用藥(yao)物組或(huo)對照(zhao)藥(yao)物（如安(an)慰劑）組，這樣就可以(yi)使同一家庭的(de)(de)所(suo)(suo)有成員均(jun)接(jie)受相(xiang)(xiang)同的(de)(de)分(fen)配。該設計不能(neng)夠提供(gong)關(guan)于(yu)陽性病例的(de)(de)治(zhi)療自身是(shi)(shi)否可以(yi)減少二代傳播的(de)(de)信息，也(ye)不能(neng)夠提供(gong)關(guan)于(yu)兩種干預措施(shi)之間潛在的(de)(de)相(xiang)(xiang)互作(zuo)用信息。

應(ying)事先進(jin)行(xing)確定并(bing)篩選(xuan)家(jia)庭(ting)，該(gai)家(jia)庭(ting)應(ying)具有多個成員，且年齡分(fen)類適當(dang)。當(dang)在篩選(xuan)家(jia)庭(ting)中報(bao)告有指(zhi)示病例（即流感患(huan)者(zhe)）時，該(gai)家(jia)庭(ting)就應(ying)當(dang)被隨機分(fen)配至一個治療組。有如下三種(zhong)可能的設計：

①指示病例未進行治(zhi)療(liao)，而且家庭中的所(suo)有(you)接觸者均隨機(ji)分配至同(tong)一(yi)治(zhi)療(liao)組（安慰劑或研究藥物(wu)）。

②指示病(bing)例進(jin)行治療(liao)，而且家庭中的(de)所有接觸(chu)者均隨機分配至安慰劑或研究(jiu)藥物組。

③具有(you)4個組的(de)析(xi)因研究，可以用于回答關(guan)于流感傳播的(de)問題，在該設計中，陽(yang)性(xing)病例和家庭接觸(chu)者均被隨機分(fen)配至治療組或安(an)慰劑組。包括指示病例（治療或未(wei)(wei)治療）與治療或未(wei)(wei)治療的接觸病例的4個組(zu)合：

- 治療的指示病例(li)和給(gei)予預(yu)防(fang)的接觸病例(li)；

- 治(zhi)療的指示病例和(he)給予安慰劑的接(jie)觸病例；

- 未治療的指示(shi)病(bing)例(li)和(he)給予預防的接觸病(bing)例(li)；

- 未(wei)治療(liao)的指示病例和給予安慰劑(ji)的接觸病例。

如果治(zhi)(zhi)療(liao)指(zhi)示病(bing)例(li)會減少(shao)對(dui)接(jie)觸(chu)病(bing)例(li)的(de)(de)風險，那么第(di)(di)二個設(she)計所提供的(de)(de)預防檢測(ce)把握度就會小于第(di)(di)一個設(she)計。如果想要(yao)描述(shu)指(zhi)示病(bing)例(li)治(zhi)(zhi)療(liao)對(dui)接(jie)觸(chu)病(bing)例(li)風險的(de)(de)益處(chu)(chu)以及接(jie)觸(chu)病(bing)例(li)預防的(de)(de)益處(chu)(chu)，則建(jian)議(yi)使用第(di)(di)三個設(she)計。

4、數據(ju)監查(cha)

對大樣(yang)本量、安全性(xing)風險高、入選患者病情(qing)較重、包括適應性(xing)特征復雜設計的臨(lin)床(chuang)試驗(yan)，建(jian)議設(she)立獨立數(shu)據安全委員會（iDMC）或(huo)數(shu)據安全監查委員會（DSMB）。對定期安全性數(shu)據和關鍵療效終(zhong)點(dian)情況進行評估，以及是否繼續(xu)、修改或終(zhong)止試驗。

（二(er)）研(yan)究人群(qun)及入排標準

1、無(wu)并發癥的急性流感患者治療性研究

盡管流感影響到整個人群，考慮到易操作性等因(yin)素(su)，Ⅲ期臨床(chuang)試驗最初可以(yi)(yi)在(zai)健(jian)康的(de)、無并(bing)發(fa)癥的(de)急性(xing)(xing)流感(gan)(gan)人(ren)群中進行(xing)(xing)。但是申請者也應該對(dui)具有(you)流感(gan)(gan)并(bing)發(fa)癥高風險的(de)人(ren)群進行(xing)(xing)研究，因為在(zai)健(jian)康成人(ren)中獲取的(de)安全(quan)有(you)效性(xing)(xing)特征不(bu)能(neng)延伸到該類(lei)人(ren)群，而(er)他們又是流感(gan)(gan)防治中需重(zhong)點關注的(de)人(ren)群。這些人(ren)群包括老年人(ren)、兒科人(ren)群、孕婦、患有(you)基礎性(xing)(xing)疾(ji)病人(ren)群（如患有(you)呼(hu)吸或心臟疾(ji)病人(ren)群以(yi)(yi)及免疫(yi)功(gong)能(neng)低(di)下人(ren)群），如上所述，在(zai)處于嚴(yan)重(zhong)流感(gan)(gan)并(bing)發(fa)癥風險的(de)人(ren)群中，可能(neng)難以(yi)(yi)進行(xing)(xing)安慰劑(ji)對(dui)照研究，建議(yi)進行(xing)(xing)劑(ji)量(liang)-應答研究、或者相對(dui)陽性對(dui)照或標準護(hu)理的優(you)效(xiao)性研究以進行療效(xiao)比較。

對于治療性研究(jiu)，入(ru)選標準應包(bao)括社區中記錄的流感（即(ji)有流行病(bing)學(xue)證據）和臨床流感樣癥(zheng)狀(zhuang)的發生(sheng)，入(ru)選時受試(shi)者可同時進行快速病(bing)毒學(xue)實(shi)驗室檢(jian)測。

在(zai)入選(xuan)標準中(zhong)加入快速病毒(du)(du)學檢測目(mu)的是使(shi)入選(xuan)人群中(zhong)有更多(duo)的受(shou)試者最(zui)(zui)終(zhong)病毒(du)(du)學證據呈(cheng)陽(yang)性(xing)。但是需要注意(yi)的是，目(mu)前(qian)所有的快速檢測均具有局限性(xing)，而(er)且，在(zai)發生季節性(xing)傳(chuan)染(ran)病期間(jian)，一(yi)些快速診斷(duan)的陽(yang)性(xing)和陰性(xing)預(yu)測值可(ke)能(neng)不(bu)會(hui)優于臨(lin)床篩(shai)選(xuan)標準。另(ling)外，新型流感毒(du)(du)株可(ke)能(neng)具有不(bu)同的檢測性(xing)能(neng)和不(bu)同的最(zui)(zui)佳取(qu)樣(yang)部位，而(er)這(zhe)不(bu)可(ke)能(neng)根據以前(qian)的傳(chuan)播毒(du)(du)株的研究進行預(yu)測。

2、重癥(zheng)流感患者研(yan)究

    試驗人群的診斷標準應參照國(guo)內外最新臨床(chuang)(chuang)治療指南或(huo)共識確定。試驗人群選擇確診為(wei)流(liu)感（包(bao)括或(huo)不包(bao)括結合臨床(chuang)(chuang)表現及流(liu)行(xing)病學疑似流(liu)感）并(bing)符合重癥標準的患者。

應規定明確的(de)受試(shi)(shi)者入選(xuan)(xuan)排除標準。在入排標準的(de)確定方面，要結合(he)試(shi)(shi)驗可操(cao)作性綜合(he)考量入選(xuan)(xuan)患(huan)(huan)者的(de)病情嚴重程(cheng)度，不建議入選(xuan)(xuan)病情過(guo)重、預期(qi)壽命過(guo)短的(de)患(huan)(huan)者。已有研究采(cai)用英國(guo)國(guo)家(jia)早期(qi)預警評分（NEWS/NEWS2評(ping)分）作為評(ping)估工具進行患者入(ru)選。

流感(gan)病毒全人群易感(gan)，但不(bu)(bu)同人群對不(bu)(bu)同作用機制的(de)藥物可能(neng)的(de)治(zhi)療反應會(hui)有所不(bu)(bu)同，因而(er)無(wu)并發癥(zheng)的(de)急性單純性流感(gan)患(huan)者中獲取的(de)安(an)全有效(xiao)性特征不(bu)(bu)能(neng)簡單外推到重型流感(gan)患(huan)者。無(wu)并發癥(zheng)的(de)急性單純性流感(gan)患(huan)者不(bu)(bu)應與重癥(zheng)流感(gan)患(huan)者納入同一試驗。

試驗(yan)人群(qun)應(ying)(ying)是隨機入組的(de)，臨床試驗(yan)中(zhong)應(ying)(ying)對(dui)試驗(yan)人群(qun)按照性別、年齡(ling)、發病窗(chuang)口期、合并疾(ji)病情況、地域等因素進行(xing)規(gui)定或分層登記(ji)/隨機。

3、預防研(yan)究

暴露后預防試(shi)驗(yan)：已確診流感患者的密切(qie)接觸者（根據主要疫區隔(ge)離管理的定義）。

暴露前預防試驗(yan)：無癥狀的流感暴露人(ren)群(qun)（例如醫護人(ren)員(yuan)）。

應規定明確的(de)受試者入選、排除標(biao)準(zhun)。對(dui)于預防性藥物，由于用藥涉及的(de)人(ren)群范圍(wei)可(ke)能較廣(guang)，其入選標(biao)準(zhun)不(bu)宜過(guo)嚴，排除標(biao)準(zhun)不(bu)宜過(guo)多，否則可(ke)能會影響臨(lin)床(chuang)試驗的(de)代(dai)表性和適(shi)用性。建議包括具(ju)有高風險并發癥的(de)人(ren)群，具(ju)體參(can)見治療性研究試驗人(ren)群中具(ju)有高風險并發癥的(de)人(ren)群范圍(wei)。

4、兒童人群

出于以下考量，不能從成(cheng)人研(yan)究外推(tui)抗(kang)病(bing)毒藥物(wu)在兒童中的療效：①成人中可(ke)能(neng)存在事先暴露和(he)對病毒具有免疫保護，這可(ke)能(neng)影響(xiang)流(liu)感疾病和(he)治(zhi)療應答，這不同于兒(er)童；②兒(er)童(tong)與(yu)成人的病毒(du)清(qing)除方式(shi)可能不(bu)同。故僅(jin)在兒(er)童(tong)中進(jin)行PK和(he)安全性研究將不能使藥(yao)物獲(huo)批用于兒(er)科人群。為了(le)獲(huo)得相應(ying)適(shi)應(ying)癥，申辦者(zhe)必(bi)需在兒(er)科人群中進(jin)行具有臨(lin)床療效終(zhong)點和(he)完整的(de)安全性評價的(de)嚴格控制臨(lin)床研究。

5、其(qi)他考(kao)量

    需(xu)注意的(de)(de)(de)是，疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)接種(zhong)(zhong)量較高的(de)(de)(de)人群可能通過(guo)減(jian)少對照組(zu)中(zhong)疾病的(de)(de)(de)發生率和嚴重(zhong)度而(er)降低顯示治(zhi)療(liao)(liao)利(li)益(yi)的(de)(de)(de)可能性(xing)，或者如(ru)一(yi)些研(yan)究所示，如(ru)果預(yu)先存在的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)(yi)力和藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)(liao)具有加(jia)和性(xing)或協同性(xing)，該(gai)人群實際上可能會增強治(zhi)療(liao)(liao)利(li)益(yi)。如(ru)上所述，因為(wei)疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)接種(zhong)(zhong)狀(zhuang)況可能影(ying)響療(liao)(liao)效結果，所以它應作為(wei)一(yi)個入選(xuan)標準或分(fen)組(zu)因素。如(ru)果在接種(zhong)(zhong)疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)相(xiang)同的(de)(de)(de)時間段內(nei)服(fu)用抗病毒藥(yao)物(wu)，抑制疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)病毒的(de)(de)(de)復制，藥(yao)物(wu)可能在理論上對活病毒流感疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)(de)(de)應答產生有害作用；因此，最近接種(zhong)(zhong)過(guo)活病毒疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)(de)(de)人一(yi)般不(bu)(bu)得參(can)加(jia)研(yan)究。另(ling)外(wai)，新(xin)藥(yao)物(wu)對滅(mie)活疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)的(de)(de)(de)作用也(ye)不(bu)(bu)一(yi)定與以前臨床的(de)(de)(de)表現一(yi)致。因此，疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)接種(zhong)(zhong)狀(zhuang)況的(de)(de)(de)認真記(ji)錄和相(xiang)互作用的(de)(de)(de)適(shi)當分(fen)析(xi)是研(yan)究設計(ji)、執行和解釋的(de)(de)(de)重(zhong)要部分(fen)。

（三）盲法

由(you)于臨床有效(xiao)性終點的主觀性，以(yi)及流感(gan)自然多變性與藥物有益(yi)或不良作用(yong)之間的潛(qian)在混(hun)淆性，強烈推薦(jian)使用(yong)雙(shuang)盲研(yan)究。

（四）給藥方案

動物研(yan)(yan)究(jiu)、激發(fa)研(yan)(yan)究(jiu)和劑量(liang)范(fan)圍探索研(yan)(yan)究(jiu)均有助于為關鍵性臨(lin)床(chuang)試驗進行劑量(liang)選擇(ze)。在所有這些研(yan)(yan)究(jiu)中均可以評估暴露-應答關系，而且，還(huan)可以探索PD參數(shu)（如(ru)病毒清(qing)除(chu)率(lv)有關的參數(shu)）。如(ru)上所述，強烈建(jian)議申辦者在(zai)設(she)計Ⅲ 期臨床(chuang)試驗前進(jin)行適當(dang)的Ⅱ期臨床研(yan)究。

對(dui)(dui)于(yu)一些(xie)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，可(ke)以(yi)考(kao)慮(lv)多種給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)途徑，而且(qie)，由(you)于(yu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)途徑不(bu)(bu)(bu)同(tong)，可(ke)能會出現不(bu)(bu)(bu)同(tong)的(de)劑(ji)量(liang)、安(an)全性(xing)(xing)和(he)療效問題。例如，口服形式可(ke)能適(shi)合(he)無并(bing)發(fa)(fa)癥(zheng)的(de)流感(gan)，靜脈注射制(zhi)劑(ji)可(ke)能更(geng)加(jia)適(shi)合(he)不(bu)(bu)(bu)能夠使(shi)用口服制(zhi)劑(ji)的(de)重癥(zheng)患(huan)者。對(dui)(dui)于(yu)吸(xi)(xi)入途徑，根據(ju)非臨(lin)(lin)床數(shu)據(ju)確定臨(lin)(lin)床試驗的(de)劑(ji)量(liang)可(ke)能具(ju)有(you)挑戰性(xing)(xing)。另外，如果(guo)與季節(jie)性(xing)(xing)流感(gan)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)比較(jiao)，新毒(du)(du)株可(ke)在(zai)更(geng)大范(fan)圍的(de)器官(guan)內進行(xing)(xing)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)復(fu)制(zhi)，那么吸(xi)(xi)入用藥(yao)(yao)(yao)(yao)可(ke)能不(bu)(bu)(bu)足以(yi)提供有(you)效作用。應(ying)在(zai)已(yi)患(huan)有(you)肺(fei)部疾病(bing)(bing)(bing)的(de)患(huan)者中評價經吸(xi)(xi)入途徑釋放的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)安(an)全性(xing)(xing)，并(bing)進行(xing)(xing)適(shi)當的(de)安(an)全措施和(he)監查，因為肺(fei)部疾病(bing)(bing)(bing)個體患(huan)者發(fa)(fa)生(sheng)流感(gan)并(bing)發(fa)(fa)癥(zheng)和(he)吸(xi)(xi)入性(xing)(xing)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)不(bu)(bu)(bu)良反應(ying)的(de)風險(xian)可(ke)能最高。

對于重癥流感(gan)研究(jiu)，試驗組為(wei)公認(ren)的背景治(zhi)療加載試驗藥(yao)物，對照組為(wei)公認(ren)的背景治(zhi)療加載安(an)慰劑(ji)(ji)，研究(jiu)者可(ke)根據規范診(zhen)療方(fang)案決定(ding)具體的背景治(zhi)療及(ji)持續時間。申(shen)辦方(fang)及(ji)研究(jiu)者應結合目標人群病(bing)情(qing)嚴重程度、倫理(li)等綜合考(kao)慮，決定(ding)公認(ren)的背景治(zhi)療是(shi)否包括抗(kang)流感(gan)病(bing)毒藥(yao)物（如神經(jing)氨酸酶抑制劑(ji)(ji)），并在方(fang)案中明確(que)規定(ding)。

建議制定明(ming)確(que)的(de)延(yan)(yan)(yan)長(chang)治療(liao)(liao)標(biao)準及(ji)延(yan)(yan)(yan)長(chang)治療(liao)(liao)方案(an)，對于已完成(cheng)原(yuan)定療(liao)(liao)程但病(bing)情(qing)仍需治療(liao)(liao)的(de)患者(zhe)需延(yan)(yan)(yan)長(chang)治療(liao)(liao)，例(li)如仍進行機械通氣、血氧仍低、仍發(fa)熱(re)、嚴重免疫(yi)功能低下、研究者(zhe)預計延(yan)(yan)(yan)長(chang)治療(liao)(liao)可(ke)使受(shou)試者(zhe)臨床獲益等情(qing)況，可(ke)酌情(qing)考(kao)慮(lv)延(yan)(yan)(yan)長(chang)治療(liao)(liao)。

注意藥物(wu)相互(hu)作用(yong)，對(dui)合(he)并(bing)用(yong)藥和既(ji)往用(yong)藥進行登記。對(dui)于(yu)病情較嚴重(zhong)患者的研究，允許挽(wan)救治療，并(bing)應在方(fang)案中進行明(ming)確定義。

（五）療效終點(dian)

1、一般考慮

終(zhong)點(dian)可以包括(kuo)合(he)并的(de)(de)客(ke)觀測定結果、衛生(sheng)保健專業人員(yuan)的(de)(de)評價和(he)患者報告的(de)(de)癥狀(zhuang)。對于所有類型的(de)(de)流感研究，療效終(zhong)點(dian)沒有明(ming)確標準(zhun)化。大多數(shu)臨床試(shi)驗均需(xu)(xu)要設定多個次要終(zhong)點(dian)以顯(xian)示其作(zuo)用與主要終(zhong)點(dian)的(de)(de)一致性。需(xu)(xu)要注(zhu)意的(de)(de)是，應當在方(fang)案中說明(ming)主要和(he)次要終(zhong)點(dian)的(de)(de)選擇原理。

病(bing)(bing)(bing)(bing)毒學指(zhi)標(biao)不(bu)可(ke)(ke)作為(wei)(wei)(wei)主要(yao)(yao)終點用(yong)于(yu)流(liu)感抗病(bing)(bing)(bing)(bing)毒藥(yao)物的(de)(de)(de)審批(pi)。因為(wei)(wei)(wei)在流(liu)感研究中(zhong)(zhong)，病(bing)(bing)(bing)(bing)毒學參數未顯示能夠可(ke)(ke)靠地預(yu)(yu)測(ce)(ce)臨床結果，所以臨床試(shi)驗(yan)通常對(dui)臨床結果進行直接(jie)評(ping)估(gu)。但對(dui)于(yu)治療和(he)預(yu)(yu)防(fang)設計，病(bing)(bing)(bing)(bing)毒學測(ce)(ce)定(ding)為(wei)(wei)(wei)重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)次(ci)要(yao)(yao)終點，其可(ke)(ke)以用(yong)作研究入選標(biao)準或可(ke)(ke)評(ping)價性的(de)(de)(de)一部分(fen)。病(bing)(bing)(bing)(bing)毒分(fen)析測(ce)(ce)定(ding)也有助(zhu)于(yu)對(dui)預(yu)(yu)防(fang)試(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)終點進行實(shi)驗(yan)室(shi)證實(shi)。特殊病(bing)(bing)(bing)(bing)毒亞(ya)型和(he)毒株的(de)(de)(de)鑒別也對(dui)次(ci)要(yao)(yao)分(fen)析具有重要(yao)(yao)意義。建議探(tan)索(suo)在相關(guan)部位進行定(ding)量培養以及病(bing)(bing)(bing)(bing)毒負荷（包括無癥狀性清除）與二代傳(chuan)播之間關(guan)系(xi)評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)方(fang)法學研究。

伴隨使用(yong)癥狀緩解藥(yao)物（如(ru)對(dui)乙(yi)酰氨基酚）可能增加終(zhong)點(dian)評價的難度，如(ru)果使用(yong)，需在方案(an)中(zhong)明確規(gui)定，給藥(yao)需標準化(hua)，且應進行用(yong)藥(yao)的監測，以使合(he)并(bing)用(yong)藥(yao)所(suo)引起的偏倚減(jian)到最小。

2、無(wu)并發癥的(de)急性(xing)單純性(xing)流感(gan)的(de)治療

在無并(bing)發(fa)癥(zheng)的急性流感(gan)(gan)治療的成人研究(jiu)中，主(zhu)要臨床(chuang)終(zhong)點(dian)建議為達到事先定義(yi)的癥(zheng)狀(zhuang)改善(shan)水平的時(shi)間。主(zhu)要終(zhong)點(dian)癥(zheng)狀(zhuang)包括發(fa)熱加(jia)一組(zu)流感(gan)(gan)癥(zheng)狀(zhuang)（如頭(tou)痛、身痛、咽痛、鼻塞、流涕）。次(ci)要臨床(chuang)終(zhong)點(dian)建議為恢(hui)復正常活動的時(shi)間和(he)體溫或(huo)主(zhu)要終(zhong)點(dian)所(suo)包括的其他各個癥(zheng)狀(zhuang)消退的時(shi)間。

各癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)測定應標準化，并建(jian)議提供確(que)定依據。不(bu)(bu)建(jian)議將不(bu)(bu)同(tong)類型癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)的分(fen)(fen)數(shu)加合成總(zong)分(fen)(fen)數(shu)或成為癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)曲線下面積(ji)，因(yin)為很難對不(bu)(bu)同(tong)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)嚴重(zhong)程度的單位進行統(tong)一(yi)。

主(zhu)要(yao)分析(xi)人群應(ying)當包括確診患(huan)有(you)流感的(de)所有(you)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)，而補充的(de)分析(xi)還應(ying)當包括所有(you)研究受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)。治療或符合方案人群的(de)探索性分析(xi)可能(neng)有(you)助于(yu)找出劑量給(gei)藥(yao)方法(fa)或指(zhi)導說(shuo)明中(zhong)的(de)問題。

3、重癥患(huan)者的治療

對于重癥流(liu)感(gan)的臨(lin)床研究(jiu)，目前尚(shang)無確定的公認的主要終點(dian)選(xuan)擇(ze)。建議選(xuan)擇(ze)臨(lin)床終點(dian)，指標應能評價臨(lin)床癥狀、功能恢復(fu)或生存情況，具體(ti)可有以下(xia)選(xuan)擇(ze)：

首選臨(lin)床結局(ju)（如全(quan)因死亡率）。但全(quan)因死亡率在實際操(cao)作(zuo)層面存在一定困難，往往只能在死亡發生率較高的(de)危(wei)重(zhong)人群中使用。如果不(bu)使用死亡率作(zuo)為主要(yao)療效(xiao)終(zhong)點(dian)的(de)話，也應將(jiang)其列為關(guan)鍵的(de)次(ci)要(yao)療效(xiao)終(zhong)點(dian)。

已(yi)有重癥流(liu)感研(yan)究采用開始治(zhi)療至(zhi)臨(lin)床改善（恢(hui)復）的時間(jian)（time to clinical improvement/recovery, TTCI/TTCR）作為主要(yao)療效終點(dian)。臨(lin)(lin)床改(gai)善(shan)（恢(hui)復）應(ying)(ying)具有明確的(de)臨(lin)(lin)床意義并在方案中進(jin)行(xing)清晰定(ding)(ding)義。臨(lin)(lin)床改(gai)善(shan)（恢(hui)復）可使用臨(lin)(lin)床狀態等級量表(biao)或臨(lin)(lin)床癥狀體征量表(biao)作為評估(gu)工(gong)具，量表(biao)應(ying)(ying)經過驗證；也可在方案中自行(xing)定(ding)(ding)義，但應(ying)(ying)與監管(guan)機(ji)構事(shi)先(xian)進(jin)行(xing)溝通。需包括能(neng)夠(gou)(gou)反映(ying)肺部氧合(he)情況的(de)指標(biao)（如呼吸室內(nei)空氣條(tiao)件下能(neng)夠(gou)(gou)達(da)到SpO₂≥92%并維(wei)持 24小時）和/或臨床轉歸指(zhi)標(biao)(biao)等(deng)。指(zhi)標(biao)(biao)應客觀，不建議單獨使(shi)用主觀程度高（如(ru)至出院時間）的(de)指(zhi)標(biao)(biao)進行評估(gu)。

也有(you)(you)重癥流感研究采用在預先指定的(de)(de)時間(jian)點(dian)基于臨床(chuang)狀態等級量表評(ping)估(gu)的(de)(de)臨床(chuang)狀態改善情況作(zuo)為主(zhu)要療(liao)效終點(dian)。評(ping)估(gu)時間(jian)點(dian)的(de)(de)確(que)定應有(you)(you)充(chong)分(fen)依據，應充(chong)分(fen)考(kao)慮藥物(wu)代謝(xie)特(te)征、入(ru)選患者的(de)(de)病情嚴(yan)重程度及病程等影(ying)響因素，評(ping)估(gu)時間(jian)點(dian)過長或過短均可能(neng)(neng)導致試(shi)驗(yan)結果(guo)不能(neng)(neng)反映藥物(wu)實際(ji)安全有(you)(you)效性特(te)征。

鼓勵(li)在(zai)臨床研發早(zao)期就主要療效(xiao)終(zhong)點(dian)與審評(ping)機(ji)構進行充(chong)分溝(gou)通。

次要終點(dian)應全(quan)面，應為(wei)對疾病臨床癥狀和體(ti)征、臨床轉歸和結局(ju)、病毒(du)學轉歸、肺部影像學轉歸及藥物安全(quan)性的綜合評(ping)估。建議(yi)考慮(lv)以下指標(biao)：全(quan)因死(si)亡率(lv)；治療至臨床應答的時(shi)間（基于體(ti)溫(wen)、癥狀、氧(yang)飽和度、呼(hu)吸(xi)狀態、心(xin)率(lv)和住院狀態等指標(biao)）；機械通氣發生率(lv)/機械通(tong)氣(qi)持續時間(jian)/機械通(tong)氣(qi)撤(che)機率或撤(che)機時間；治療(liao)至脫離氧療(liao)的時間；入住(zhu)(zhu)重癥監護病房(fang)的發(fa)生率；入住(zhu)(zhu)ICU的持(chi)續時(shi)(shi)間(jian)；胸(xiong)部影(ying)像學改變；對于休(xiu)克(ke)(ke)受試者，休(xiu)克(ke)(ke)糾正時(shi)(shi)間(jian)；基于RT-PCR、病(bing)毒基(ji)因測序判定(ding)的病(bing)毒轉(zhuan)陰時(shi)間和/或病毒載量變(bian)化；并發癥的發生率；不良(liang)事件/嚴(yan)重(zhong)不良事件累積發(fa)生率(lv)；藥物相關安全性風險發(fa)生情況等安全性指標（如(ru)肝功(gong)能變化、腎功(gong)能變化、血細胞計數變化等）。

4、預防

預防性研究的主要終(zhong)點(dian)應當(dang)是(shi)癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)和實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)證實(shi)(shi)的流(liu)感的發生。受血清(qing)學抗(kang)體檢測(ce)時間(jian)限制，一般(ban)選擇癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)記(ji)錄加血清(qing)學定(ding)向培(pei)養用(yong)(yong)于(yu)鑒定(ding)實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)證實(shi)(shi)的癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)性流(liu)感病(bing)(bing)例。對具有(you)流(liu)感樣癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)（有(you)或沒(mei)有(you)實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)證實(shi)(shi)）的所(suo)有(you)受試者進行(xing)的補充分析(xi)可(ke)能(neng)是(shi)有(you)用(yong)(yong)的次(ci)要終(zhong)點(dian)，但是(shi)，它也可(ke)能(neng)反映(ying)的是(shi)癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)與流(liu)感相似的非流(liu)感性疾病(bing)(bing)。

對實(shi)驗室證實(shi)為(wei)流感感染的所有受(shou)試(shi)者（包括所有出現癥狀和無(wu)癥狀的受(shou)試(shi)者計數作為(wei)“預防失敗”）進(jin)行的(de)分(fen)析可能(neng)是一個有(you)價值的(de)次要終(zhong)點。但是，還不清(qing)楚預防無癥狀感(gan)染的(de)相關性(xing)，因為(wei)流感(gan)預防的(de)目標是預防癥狀性(xing)疾(ji)病、而不是實(shi)驗室鑒定的(de)血清(qing)轉(zhuan)化現象。一方面(mian)，完全(quan)避免(mian)感(gan)染可能(neng)會(hui)更好，因為(wei)無癥狀感(gan)染患者即(ji)使有(you)預防藥(yao)物存在也可能(neng)清(qing)除和傳播病毒。另一方面(mian)，如果在停止預防藥(yao)物后發生(sheng)新的(de)暴露，無癥狀感(gan)染就可能(neng)會(hui)提供保護避免(mian)疾(ji)病發生(sheng)。

除了上述通常的(de)主要目標之外，分析在(zai)接(jie)受預(yu)防藥物的(de)流感疾(ji)病患(huan)者中疾(ji)病程(cheng)度(du)是(shi)否輕于(yu)未接(jie)受者也是(shi)有價(jia)值的(de)。需注(zhu)意的(de)是(shi)，由于(yu)使用陽性藥物的(de)重(zhong)要新(xin)發病例數相(xiang)對較(jiao)低(di)，在(zai)大多數預(yu)防研究中，該結果可能(neng)難以評估。

（六(liu)）安全性(xing)指標及風險控制(zhi)

除(chu)常規安(an)全性監測指(zhi)標外，需針對(dui)藥物特點制定相(xiang)應觀察項目。生(sheng)物制品需要(yao)檢測免疫(yi)原性。安(an)全性評估（如(ru)生(sheng)命體征、實(shi)驗(yan)室檢查、心電圖(tu)等）應按照與(yu)疾病(bing)嚴重(zhong)程(cheng)度和(he)試(shi)驗(yan)藥物已知的(de)潛在(zai)風險相(xiang)匹(pi)配(pei)的(de)時間表進行(xing)。

申辦方應關注可(ke)能增加毒性風(feng)險的藥(yao)物(wu)-藥物相互作用的可能性，并(bing)提出控制策略。

應(ying)制(zhi)定風(feng)(feng)險(xian)控制(zhi)措(cuo)施，包(bao)括(kuo)已識別風(feng)(feng)險(xian)、潛在風(feng)(feng)險(xian)、未知風(feng)(feng)險(xian)以(yi)及系(xi)統性風(feng)(feng)險(xian)制(zhi)定相應(ying)措(cuo)施，特別是(shi)當藥(yao)(yao)物緊急臨(lin)床試驗(yan)研發時，可能(neng)存在很多未知風(feng)(feng)險(xian)，包(bao)括(kuo)藥(yao)(yao)物相互(hu)作用等(deng)。應(ying)考慮全(quan)面的處置措(cuo)施。

（七）試驗周(zhou)期(qi)和觀察(cha)時間點(dian)

在治療(liao)研究(jiu)開始(shi)后(hou)(hou)不久的(de)(de)時間段(duan)內以(yi)及(ji)在預防研究(jiu)中假定(ding)的(de)(de)暴露后(hou)(hou)進行(xing)集中深入的(de)(de)臨床評(ping)估(gu)(gu)(gu)非常重要。流感典型的(de)(de)自限性(xing)病程(cheng)導致不能在較晚的(de)(de)時間點觀察藥(yao)物的(de)(de)治療(liao)作(zuo)用(yong)。預防和治療(liao)研究(jiu)應當(dang)包(bao)括足夠(gou)長的(de)(de)隨訪(fang)，以(yi)檢測(ce)癥(zheng)狀暫(zan)時改善后(hou)(hou)的(de)(de)復發情況、遲發的(de)(de)不良(liang)事件或耐藥(yao)病毒的(de)(de)出現(xian)情況。研究(jiu)方案應當(dang)包(bao)括經常性(xing)的(de)(de)自我評(ping)估(gu)(gu)(gu)，而觀察者的(de)(de)評(ping)估(gu)(gu)(gu)頻率較少或由自我評(ping)估(gu)(gu)(gu)結果引起。

臨床評估(gu)包括一系列(lie)指標如體溫、咳嗽、呼吸頻率(lv)、氧飽和度等，病毒學方面應定期進行RT-PCR監測，另外，建議進(jin)行(xing)肺(fei)部(bu)影像學檢查，明確(que)肺(fei)部(bu)病(bing)(bing)變轉歸。監測時間點應根(gen)據病(bing)(bing)情嚴(yan)重程度、疾病(bing)(bing)特征、監測項目等確(que)定。

（八）病毒學檢測和耐藥性監測

治(zhi)療(liao)性試驗進行療(liao)效(xiao)評(ping)價(jia)時需使用有確切病毒(du)學證據(ju)的受試者，即受試者明確有A型和(he)B型流感病(bing)(bing)毒感染。判(pan)斷藥物的(de)(de)預防作(zuo)用(yong)需考(kao)察經實驗(yan)室證實的(de)(de)流感的(de)(de)發生情況。申請(qing)人應使(shi)用(yong)公認的(de)(de)能夠提供(gong)確切病(bing)(bing)毒學(xue)(xue)證據的(de)(de)檢測(ce)方法，目(mu)前建議為(wei)：病(bing)(bing)毒培養或(huo)血清學(xue)(xue)抗體(ti)檢測(ce)。如前所述(shu)，治療性(xing)試驗(yan)病(bing)(bing)例(li)(li)入選時可進行快速病(bing)(bing)毒學(xue)(xue)實驗(yan)室檢測(ce)，進行該檢測(ce)的(de)(de)意義在于(yu)可增加病(bing)(bing)毒學(xue)(xue)陽性(xing)病(bing)(bing)例(li)(li)的(de)(de)入組率，但不能作(zuo)為(wei)病(bing)(bing)毒學(xue)(xue)陽性(xing)的(de)(de)確切證據。

如果采(cai)用(yong)試驗性的(de)未被國家藥品(pin)監督管理局批準的(de)診斷和(he)檢測方法(fa)，藥物申辦者應當提供有關方法(fa)學(xue)和(he)操作(zuo)的(de)詳細的(de)信(xin)息，以(yi)評價(jia)該檢測方法(fa)是否適合用(yong)于其建議的(de)目的(de)。

在(zai)評價抗流感藥(yao)物(wu)治療(liao)(liao)(liao)效果的研究中，應當(dang)在(zai)基線時（給藥(yao)前）、治療(liao)(liao)(liao)期(qi)間以(yi)(yi)一(yi)定的時間間隔和治療(liao)(liao)(liao)后進(jin)行流感病毒培養。病毒清除(chu)時間為有價值的次(ci)要(yao)終點，但是，如果不常進(jin)行培養，就難(nan)以(yi)(yi)對其進(jin)行計算。抗流感病毒抗體測定應當(dang)在(zai)基線時和隨訪(fang)期(qi)間進(jin)行。

病毒學證據(ju)對藥物的療效評估(gu)非常(chang)關鍵。申請人應非常(chang)關注所(suo)提供的病毒學證據(ju)的質(zhi)量，建立并遵(zun)循相應標準操(cao)作(zuo)規程（SOP）。采(cai)集的(de)(de)標(biao)本種類，標(biao)本的(de)(de)采(cai)集方(fang)式，標(biao)本的(de)(de)保(bao)存、運送，標(biao)本的(de)(de)檢測時機和檢測方(fang)法(fa)等均(jun)應(ying)符合公認(ren)的(de)(de)方(fang)法(fa)或有(you)關部門在特殊時期（如(ru)流(liu)感大(da)流(liu)行(xing)期）提出的(de)(de)相應(ying)要(yao)求(qiu)。血清(qing)學(xue)檢測應(ying)使用標(biao)準化的(de)(de)方(fang)法(fa)，并提前提供進(jin)行(xing)檢測的(de)(de)支持信(xin)息(xi)。

病毒分離

一般標本可采集鼻(bi)咽吸/洗液(ye)、鼻咽試子、口腔含漱(shu)液(ye)、氣管吸出物或(huo)肺(fei)標本等。一般(ban)標本在采集(ji)后檢測前應4℃保(bao)存，并于24小時(shi)內(nei)進(jin)行檢(jian)測。如不能盡(jin)快檢(jian)測則凍(dong)存(cun)在(zai)-70℃或以上冰箱(xiang)中(zhong)。所有標本(ben)檢測(ce)應在統(tong)一實(shi)驗室(shi)（中(zhong)心實(shi)驗室(shi)）進行，異(yi)地(di)檢測(ce)也應由中(zhong)心實(shi)驗室(shi)復核，進行檢測(ce)的(de)實(shi)驗室(shi)應具有業內認可的(de)資(zi)質。

血清抗體測(ce)定

應采取急性期（發(fa)病后7天(tian)內(nei)）和恢(hui)復(fu)期（間隔2-3周或以上）雙(shuang)份血(xue)清，負(fu)20℃保存(cun)直至(zhi)檢測。其抗體檢測應在統一實(shi)驗室(shi)（中心實(shi)驗室(shi)）進行(xing)，該實(shi)驗室(shi)應具有(you)相應的資質。抗體檢測應采用(yong)公認的方法，所用(yong)抗原應為當時流行(xing)株。如恢復(fu)期抗體效價比急性(xing)期高4倍(bei)或以上，一般可判(pan)斷為流感(gan)病(bing)毒感(gan)染陽性。

在一些(xie)設計(ji)研究中，可(ke)能需要考(kao)慮(lv)疫(yi)苗(miao)(miao)與抗病毒(du)藥物(wu)之間(jian)的(de)相互作用。應謹(jin)慎考(kao)慮(lv)對血清(qing)樣品(pin)用作血清(qing)轉(zhuan)化(hua)現(xian)象評估的(de)時間(jian)，從而區(qu)分(fen)疫(yi)苗(miao)(miao)的(de)抗體應答與作為診斷證明的(de)感染有關的(de)血清(qing)轉(zhuan)化(hua)。

亞型和(he)(he)基因型確定可(ke)(ke)(ke)能對探索干預作(zuo)用、以(yi)及在流(liu)感病(bing)毒(du)傳(chuan)播預防的研究(jiu)中確定病(bing)毒(du)傳(chuan)播的來源非常重要。在臨床試(shi)驗中建議(yi)檢(jian)查對研究(jiu)藥物的基線易感性(xing)(xing)和(he)(he)抗性(xing)(xing)的產(chan)生。如果沒有良好標準化和(he)(he)一(yi)般公(gong)認的易感性(xing)(xing)檢(jian)測方法，則應當(dang)保留(liu)樣(yang)品(pin)以(yi)用于(yu)將來的檢(jian)測。在某些(xie)情(qing)況下，多種易感性(xing)(xing)檢(jian)測方法可(ke)(ke)(ke)能會(hui)有保證。例如，酶抑制(zhi)檢(jian)測可(ke)(ke)(ke)能有助(zhu)于(yu)篩選樣(yang)品(pin)，但是，它產(chan)生的結(jie)果可(ke)(ke)(ke)能不(bu)同于(yu)病(bing)毒(du)產(chan)量(liang)檢(jian)測，而兩種檢(jian)測結(jie)果可(ke)(ke)(ke)能對抗性(xing)(xing)評(ping)估均很重要。

對創新性藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，在(zai)(zai)非臨床(chuang)研(yan)究(jiu)階段應該(gai)盡可能的(de)(de)開展創新藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)對所有已經造成(cheng)流(liu)行的(de)(de)流(liu)感病毒株的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)敏(min)感性研(yan)究(jiu)；在(zai)(zai)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)階段建議考慮(lv)制定詳細的(de)(de)病毒耐藥(yao)(yao)(yao)監測(ce)(ce)方(fang)案，方(fang)案應包括(kuo)樣(yang)品采集時(shi)間、檢測(ce)(ce)特征（不同(tong)的(de)(de)流(liu)感類型和(he)亞(ya)型）和(he)檢測(ce)(ce)方(fang)法，同(tong)時(shi)在(zai)(zai)研(yan)發(fa)過程中的(de)(de)適當(dang)的(de)(de)階段討論更新的(de)(de)資料。由于潛(qian)在(zai)(zai)病毒決(jue)定簇傳染性和(he)毒性的(de)(de)復(fu)雜性以及(ji)多種(zhong)突變的(de)(de)潛(qian)在(zai)(zai)性，因而應謹慎處理耐藥(yao)(yao)(yao)病毒的(de)(de)問題。

（九(jiu)）統計學考慮

除了(le)臨床試驗方案(an)之外(wai)，申辦者還(huan)應當提供統(tong)計分析(xi)計劃（SAP）以(yi)進行審評。統計學考慮應當在臨床試驗方案和SAP中事先說明。

1、治療性研究(jiu)

在(zai)流感治(zhi)(zhi)療性研究中，雖(sui)然主要療效分析應(ying)(ying)當針對于實(shi)驗室證(zheng)實(shi)的流感人群，但由于在(zai)臨床實(shi)踐中有可能(neng)在(zai)診斷(duan)證(zheng)實(shi)前作出治(zhi)(zhi)療決定，在(zai)此類研究中，應(ying)(ying)基(ji)于ITT原(yuan)則對隨機化(hua)的所有受試者進行(xing)分析。

當(dang)入選標準設(she)定(ding)十分寬(kuan)泛(fan)，需要亞(ya)組分析時，建議(yi)按從癥(zheng)狀(zhuang)發生以(yi)后的時間分組。當(dang)在不(bu)同的亞(ya)組人(ren)群中進(jin)行(xing)研究時，該人(ren)群的具體(ti)特征（如病毒毒株(zhu)、吸煙狀(zhuang)況、地理位置、使用非(fei)處方藥治療(liao)緩(huan)解癥(zheng)狀(zhuang)、其他伴隨治療(liao)）都可能(neng)會(hui)影響疾病的自然發展或治療(liao)作用的強度范圍，因而(er)需要考(kao)慮其他可能(neng)的分組變量(liang)。

由于這些研究多為短(duan)期試驗，申辦者應當(dang)避免進行期中分析。此外，對缺失數據的(de)處理應當(dang)有明(ming)確(que)的(de)規定。

安全性分(fen)析應當基于所有接受治療的受試(shi)者。

2、預防性研究(jiu)

在預防性研(yan)究(jiu)中，主要(yao)終(zhong)點應(ying)當是(shi)有(you)臨床(chuang)癥(zheng)狀癥(zheng)狀且實驗(yan)室證實的流感的發(fa)生。

· 家庭

在家(jia)(jia)庭研究中(zhong)(zhong)，整(zheng)個家(jia)(jia)庭同(tong)時是(shi)隨機化單位和分(fen)析(xi)單位。主要療效分(fen)析(xi)應當(dang)比較治(zhi)療組之間(jian)(jian)至少有(you)(you)一個隨機化接觸病例發(fa)生(sheng)有(you)(you)癥狀的(de)(de)、實驗(yan)室(shi)證實的(de)(de)流感(gan)的(de)(de)家(jia)(jia)庭的(de)(de)百分(fen)數。換言之，如果(guo)(guo)家(jia)(jia)庭中(zhong)(zhong)有(you)(you)一個接觸病例成(cheng)為(wei)有(you)(you)癥狀的(de)(de)感(gan)染(ran)(ran)者，那(nei)么，這個家(jia)(jia)庭就可計數為(wei)感(gan)染(ran)(ran)家(jia)(jia)庭。如果(guo)(guo)沒(mei)有(you)(you)一個接觸病例成(cheng)為(wei)感(gan)染(ran)(ran)者，那(nei)么，就認為(wei)這個家(jia)(jia)庭不(bu)屬于感(gan)染(ran)(ran)家(jia)(jia)庭。次(ci)要分(fen)析(xi)還要比較陽性(xing)治(zhi)療與安(an)慰劑治(zhi)療組之間(jian)(jian)發(fa)生(sheng)有(you)(you)癥狀的(de)(de)、實驗(yan)室(shi)證實的(de)(de)流感(gan)的(de)(de)接觸病例的(de)(de)百分(fen)數。

同一(yi)家庭(ting)(ting)中(zhong)的(de)不(bu)(bu)同接(jie)觸病例(li)接(jie)受(shou)不(bu)(bu)同用(yong)(yong)藥方(fang)案(an)的(de)設計可能(neng)會(hui)引起大家對藥物療效的(de)擔憂，并產生了更(geng)多(duo)有關家庭(ting)(ting)內部關系的(de)問題。與之(zhi)相似，用(yong)(yong)各(ge)個(ge)接(jie)觸病例(li)作為分(fen)(fen)析單位的(de)分(fen)(fen)析也可能(neng)產生同類(lei)問題。可以使用(yong)(yong)家庭(ting)(ting)規模(mo)分(fen)(fen)組法，但預計這不(bu)(bu)會(hui)使任何相應的(de)把握(wo)度增加。

· 健康成(cheng)人群體(ti)

對(dui)(dui)于健康成人的群(qun)體研究（如大(da)學(xue)校(xiao)園），應當在(zai)(zai)流感季節開始時(shi)對(dui)(dui)受試(shi)者進行(xing)篩選，在(zai)(zai)出現(xian)預(yu)定(ding)的流行(xing)病學(xue)信號時(shi)，即流感正在(zai)(zai)目標(biao)群(qun)體或較(jiao)大(da)的群(qun)體（如包含大(da)學(xue)校(xiao)園的縣）中傳播(bo)時(shi)，就將他們隨機分配至對(dui)(dui)照組或試(shi)驗預(yu)防組中。

· 療養(yang)院(yuan)

對(dui)(dui)于(yu)在療養(yang)院(yuan)(yuan)進行(xing)的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，篩(shai)選、隨機化(hua)和分(fen)析與健康成人群體(ti)社(she)區研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)相似。療養(yang)院(yuan)(yuan)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)應(ying)當包括(kuo)更加謹慎的(de)(de)定(ding)義和臨床終點監測，因(yin)為受(shou)試(shi)者可能缺乏自我評估能力，而且(qie)工作人員將(jiang)對(dui)(dui)受(shou)試(shi)者健康狀況的(de)(de)多個方面(mian)(mian)進行(xing)監測。后(hou)面(mian)(mian)的(de)(de)這些問題也(ye)適(shi)用于(yu)療養(yang)院(yuan)(yuan)中的(de)(de)治療研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。

在療養(yang)院和其(qi)他社區居住(zhu)者的預防研究(jiu)中，隨機(ji)化單(dan)(dan)位和分析單(dan)(dan)位是各個研究(jiu)受試(shi)者。

預(yu)(yu)防(fang)研究(jiu)中(zhong)的(de)(de)統(tong)計把(ba)握度(du)取決于(yu)方(fang)案定義的(de)(de)終點結(jie)果（癥狀性、實驗(yan)室證實的(de)(de)感(gan)染）數量(liang)(liang)(liang)和干預(yu)(yu)的(de)(de)作用強度(du)，而(er)(er)與(yu)入選(xuan)的(de)(de)受試(shi)者(zhe)數量(liang)(liang)(liang)無關。因此(ci)，預(yu)(yu)防(fang)研究(jiu)的(de)(de)樣本(ben)量(liang)(liang)(liang)應當根據(ju)預(yu)(yu)計的(de)(de)這些終點結(jie)果的(de)(de)數量(liang)(liang)(liang)和謹慎評估的(de)(de)作用強度(du)而(er)(er)定。由(you)于(yu)每年流(liu)(liu)感(gan)的(de)(de)發生率(lv)均不(bu)(bu)可(ke)預(yu)(yu)知地發生變化，所以，在一個(ge)流(liu)(liu)感(gan)季(ji)節期間，社區群體預(yu)(yu)防(fang)研究(jiu)中(zhong)的(de)(de)受試(shi)者(zhe)數量(liang)(liang)(liang)可(ke)能少(shao)(shao)于(yu)預(yu)(yu)計的(de)(de)流(liu)(liu)感(gan)疾病患者(zhe)數量(liang)(liang)(liang)。監測(ce)流(liu)(liu)感(gan)病例總數以觀(guan)察數量(liang)(liang)(liang)是否少(shao)(shao)于(yu)預(yu)(yu)計的(de)(de)數量(liang)(liang)(liang)是合理的(de)(de)。如果流(liu)(liu)感(gan)發生率(lv)很低，即(ji)使方(fang)案最初沒(mei)有詳(xiang)細說明(ming)，繼(ji)續(xu)研究(jiu)至第二個(ge)流(liu)(liu)感(gan)季(ji)節也(ye)是可(ke)行(xing)的(de)(de)。如果此(ci)時流(liu)(liu)感(gan)疾病的(de)(de)總數仍不(bu)(bu)充分，那么，在第一個(ge)季(ji)節結(jie)束(shu)時不(bu)(bu)應當對(dui)結(jie)果揭盲。

對(dui)于預(yu)(yu)防研究(jiu)，主要分析(xi)和(he)把握度(du)計(ji)算可以基(ji)于比(bi)較研究(jiu)治療組(zu)預(yu)(yu)防治療失(shi)敗情況（有癥狀的、實(shi)驗室證實(shi)的流感）的幾(ji)率比(bi)值比(bi)或相對(dui)風險。由于陽性預(yu)(yu)防組(zu)的失(shi)敗可能(neng)性較低，應當使(shi)用精確(que)的統計(ji)方法、而(er)不(bu)是正常的近似值進行推理。

在具有(you)少量治療(liao)(liao)結(jie)果的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中，將缺失數據減到最少非常(chang)重要。研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)應當努力獲得受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)最終狀(zhuang)態(tai)(tai)，無論受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)進(jin)行或(huo)沒有(you)進(jin)行分配的(de)(de)(de)治療(liao)(liao)、在研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中或(huo)已(yi)中止了研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。如果在申辦(ban)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)使(shi)用(yong)完所有(you)合(he)理(li)的(de)(de)(de)方法說服受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)返回進(jin)行評價(jia)后(hou)，受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)仍(reng)沒有(you)返回，就(jiu)應當收集并記(ji)錄下列(lie)信(xin)息：受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)狀(zhuang)態(tai)(tai)（如確定是(shi)否(fou)還活著(zhu)）、受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)和(he)他(ta)或(huo)她的(de)(de)(de)接觸者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)對流感(gan)癥狀(zhuang)和(he)不良事(shi)件的(de)(de)(de)描述(shu)、以及(ji)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)整體的(de)(de)(de)身(shen)體狀(zhuang)態(tai)(tai)。

日記卡(ka)缺失幾天數(shu)據（如(ru)小于1周）的(de)(de)受試者(zhe)(zhe)或實(shi)(shi)(shi)驗室證(zheng)(zheng)實(shi)(shi)(shi)為(wei)陰性，且(qie)缺失(shi)(shi)血清學評(ping)估隨訪的(de)(de)患者(zhe)(zhe)被認為(wei)是缺失(shi)(shi)數(shu)據(ju)(ju)。在社區和療(liao)養院研(yan)究中，缺失(shi)(shi)數(shu)據(ju)(ju)的(de)(de)患者(zhe)(zhe)被視為(wei)沒(mei)有(you)癥(zheng)狀的(de)(de)、非(fei)(fei)實(shi)(shi)(shi)驗室證(zheng)(zheng)實(shi)(shi)(shi)的(de)(de)流感。對非(fei)(fei)證(zheng)(zheng)實(shi)(shi)(shi)的(de)(de)流感病例(li)，且(qie)至(zhi)少有(you)一位接觸(chu)病例(li)退出研(yan)究的(de)(de)家(jia)庭(ting)被定義為(wei)具有(you)缺失(shi)(shi)數(shu)據(ju)(ju)的(de)(de)家(jia)庭(ting)。在主要分(fen)析中，具有(you)缺失(shi)(shi)數(shu)據(ju)(ju)，且(qie)沒(mei)有(you)確定的(de)(de)流感病例(li)的(de)(de)家(jia)庭(ting)被視為(wei)沒(mei)有(you)癥(zheng)狀的(de)(de)、非(fei)(fei)實(shi)(shi)(shi)驗室證(zheng)(zheng)實(shi)(shi)(shi)的(de)(de)流感。

由于預防失敗是根據流感癥狀和(he)(he)實(shi)驗(yan)室(shi)證實(shi)（病毒檢(jian)測(ce)）進行定義的，所(suo)以，這些癥狀的來源(yuan)和(he)(he)這些檢(jian)測(ce)的性能將對(dui)觀察(cha)到(dao)的失敗產生(sheng)作用，從(cong)而對(dui)研究把握度(du)和(he)(he)分析產生(sheng)影響(xiang)。檢(jian)測特異(yi)性(xing)（即在樣品(pin)(pin)確實為(wei)陰性(xing)時將樣品(pin)(pin)劃分為(wei)陰性(xing)的檢(jian)測能力(li)）可能具有最主要的影響。使用具有高度(du)特異(yi)性(xing)和靈敏度(du)的檢(jian)測法對增加研究把握(wo)度(du)具有重(zhong)要意義。

（十）風險-獲(huo)益(yi)

在整個研發過程(cheng)中，均應(ying)當考慮流感干預潛在風(feng)險(xian)與獲益之(zhi)間(jian)的(de)平衡情況。風(feng)險(xian)-獲(huo)益的考慮可能會受(shou)到(dao)公共衛(wei)生(sheng)需要(yao)狀態(tai)（如流(liu)行(xing)性(xing)和(he)大流(liu)行(xing)性(xing)流(liu)感(gan)的嚴重度、傳播的流(liu)感(gan)毒株的毒性(xing)、疾病和(he)并發癥的流(liu)行(xing)病學、疫(yi)苗的可用性(xing)）和(he)其他抗流(liu)感(gan)藥物供應狀況和(he)明顯作用等因素的影響(xiang)。

八、特殊公(gong)共衛生情(qing)況下的技(ji)術考慮(lv)

基于最近對(dui)新(xin)(xin)型流感(gan)(gan)毒(du)株(zhu)(zhu)大范(fan)圍傳播可(ke)能性(xing)(xing)的(de)關注，相(xiang)關創(chuang)新(xin)(xin)性(xing)(xing)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)研(yan)發時(shi)(shi)也要考(kao)慮其(qi)用于大流行性(xing)(xing)流感(gan)(gan)或人禽(qin)流感(gan)(gan)（與季節性(xing)(xing)流感(gan)(gan)相(xiang)比）或特殊(shu)亞型流感(gan)(gan)的(de)可(ke)行性(xing)(xing)。如前所述，一(yi)般而言，抗(kang)病(bing)毒(du)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)分(fen)子(zi)靶點(dian)不顯示亞型特異性(xing)(xing)；但是，抗(kang)藥(yao)(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)毒(du)株(zhu)(zhu)可(ke)在(zai)不同亞型和亞型內出現，而其(qi)他毒(du)株(zhu)(zhu)仍然有活(huo)性(xing)(xing)。對(dui)于具有較小或沒有人群免疫力和不同于臨床試驗研(yan)究毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)毒(du)性(xing)(xing)因子(zi)的(de)新(xin)(xin)毒(du)株(zhu)(zhu)，無法預測抗(kang)病(bing)毒(du)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)對(dui)其(qi)的(de)作用，但是，如果分(fen)子(zi)靶點(dian)仍十(shi)分(fen)相(xiang)似，從理(li)論上推測抗(kang)病(bing)毒(du)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)可(ke)能對(dui)新(xin)(xin)毒(du)株(zhu)(zhu)有一(yi)些作用。為幫助分(fen)析藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)對(dui)可(ke)能出現的(de)新(xin)(xin)毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)作用，在(zai)臨床試驗期間應關注并(bing)收集傳播毒(du)株(zhu)(zhu)的(de)資料，并(bing)及時(shi)(shi)分(fen)析。

為了準(zhun)備在(zai)流感(gan)大流行或(huo)人禽流感(gan)情況(kuang)下(xia)使用(yong)(yong)抗病(bing)毒藥物(wu)，鼓勵擁有已批準(zhun)的或(huo)研究用(yong)(yong)抗病(bing)毒藥物(wu)的申請人準(zhun)備可能適用(yong)(yong)于大流行性或(huo)人禽流感(gan)情況(kuang)的方案，并且(qie)可以在(zai)緊(jin)急情況(kuang)下(xia)迅(xun)速(su)定案和實施。

流(liu)(liu)感(gan)(gan)在(zai)全世(shi)界以不(bu)同的(de)(de)(de)季節性(xing)出現，但引(yin)起洲(zhou)際(ji)間爆發流(liu)(liu)行(xing)的(de)(de)(de)病(bing)毒毒株(zhu)常常相似(si)。由于難以預計(ji)特定區域(yu)內爆發流(liu)(liu)感(gan)(gan)的(de)(de)(de)時間和強度，因此建議(yi)境外申(shen)請(qing)人在(zai)設(she)計(ji)流(liu)(liu)感(gan)(gan)藥物(wu)研(yan)發項目時考(kao)慮有中國(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)試驗(yan)數(shu)據(ju)(ju)(ju)以支持(chi)在(zai)中國(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)上(shang)市批(pi)準(zhun)。但在(zai)緊急(ji)公(gong)共衛生情況下，不(bu)排除依據(ju)(ju)(ju)國(guo)(guo)(guo)外數(shu)據(ju)(ju)(ju)支持(chi)相應藥物(wu)在(zai)國(guo)(guo)(guo)內的(de)(de)(de)緊急(ji)使用。當申(shen)請(qing)者依靠(kao)外國(guo)(guo)(guo)數(shu)據(ju)(ju)(ju)時，應該提供研(yan)究(jiu)所在(zai)國(guo)(guo)(guo)家的(de)(de)(de)下列資料支持(chi)國(guo)(guo)(guo)外數(shu)據(ju)(ju)(ju)：正在(zai)傳播的(de)(de)(de)流(liu)(liu)感(gan)(gan)毒株(zhu)、臨床疾病(bing)特征、研(yan)究(jiu)人群人口學特征、醫(yi)療護(hu)(hu)理(li)標準(zhun)以及(ji)其它醫(yi)療干預使用情況。應根據(ju)(ju)(ju)通用的(de)(de)(de)藥物(wu)管理(li)政策評估國(guo)(guo)(guo)外數(shu)據(ju)(ju)(ju)與中國(guo)(guo)(guo)藥物(wu)獲批(pi)可能的(de)(de)(de)相關性(xing)，同時考(kao)慮研(yan)究(jiu)執行(xing)標準(zhun)、研(yan)究(jiu)人群人口學特征、研(yan)究(jiu)點(dian)檢(jian)查(cha)可行(xing)度以及(ji)疾病(bing)表現的(de)(de)(de)適用性(xing)和常規醫(yi)療護(hu)(hu)理(li)與中國(guo)(guo)(guo)相應情況的(de)(de)(de)對比。

九、參考文獻

[1]  《預(yu)防(fang)和/或治療流感(gan)藥物臨床(chuang)研(yan)究指導(dao)原則》，國(guo)家(jia)食品藥品監督管(guan)理總局，2012年5月

[2] 流(liu)行性感(gan)冒診療(liao)方案（2018年版），國家(jia)衛生(sheng)和計(ji)劃生(sheng)育(yu)委員會、國家(jia)中(zhong)醫藥管(guan)理局，中(zhong)國感染控(kong)制雜志，2018,17（2）：181-184

[3] 流行性感冒診療(liao)方案（2018年版(ban)修訂版(ban)），國家衛生健(jian)康委員會，傳(chuan)染病信息，2018,31（6）：500-504

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[8] Respiratory Syncytial Virus Infection: Developing Antiviral Drugs for Prophylaxis and Treatment. CDER FDA. October 2017

[9] COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention, CDER FDA, May 2020

附錄1：

臨床等級(ji)量表（Clinical Ordinal Scale）

住院康復量表：

1、不(bu)住院

2、非ICU住院，不需要吸氧

3、非ICU住院，需要吸氧

4、ICU住院，不需要有(you)創機(ji)械通(tong)氣

5、需要(yao)有(you)創機械通氣(qi)

6、死亡

附錄2：

英國(guo)國(guo)家早期預警(jing)評分（NEWS/NEWS2）

注：C為意識模(mo)糊(hu)，V對聲音有反應，P對疼(teng)痛有反(fan)應，U無(wu)反應(ying)。

0分，至(zhi)少每12小時進行監測(ce)。繼(ji)續(xu)常規NEWS監測(ce)。

1-4分，至少每(mei)4-6小(xiao)時(shi)進(jin)行(xing)監(jian)測。護士對患(huan)者(zhe)進(jin)行(xing)評(ping)估，決定是否需要增加監(jian)測頻率(lv)和/或提高護理級別。

5-6分，至少每1小(xiao)時(shi)進(jin)(jin)行(xing)(xing)監測(ce)。護士立即通知醫生并要求醫生對(dui)急癥患(huan)者進(jin)(jin)行(xing)(xing)緊急評(ping)估，在有(you)監控設備的(de)環境中進(jin)(jin)行(xing)(xing)治療。

7分及以上，持續監測(ce)重要生(sheng)命體征(zheng)。護(hu)士立即(ji)通知醫(yi)療團隊(dui)，具有(you)急救能(neng)力的醫(yi)療團隊(dui)對患(huan)者進行進行緊急評估(gu)（包括具有(you)較好氣道管(guan)理能(neng)力的醫(yi)生(sheng)），考慮(lv)將患(huan)者轉至(zhi)2或3級護理(li)機構，如ICU，在有(you)監控(kong)設備的環境中進(jin)行治(zhi)療。

來源：CED審評中心